Resumen

Estudio de Fase 3 para determinar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de aztreonam-avibactam (ATM-AVI) frente a la mejor terapia disponible (MTD) en el tratamiento de adultos hospitalizados con infecciones intraabdominales complicadas (IIAc), neumonía nosocomial (NN) —incluidas la neumonía adquirida en el hospital (NAH) y la neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAVM)—, infecciones urinarias complicadas (IUc) o infecciones del torrente sanguíneo (ITS) causadas por bacterias gramnegativas productoras de metalo-β-lactamasa (MBL).

Descripción detallada

Este es un estudio prospectivo, aleatorizado, multicéntrico, abierto, de grupos paralelos y comparativo para determinar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de aztreonam-avibactam (ATM-AVI) frente a la mejor terapia disponible (MTD) en el tratamiento de adultos hospitalizados con infecciones intraabdominales complicadas (IIAc), neumonía nosocomial (NN) —incluidas la neumonía adquirida en el hospital (NAH) y la neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAVM)—, infecciones urinarias complicadas (IUc) o infecciones del torrente sanguíneo (ITS) causadas por bacterias gramnegativas productoras de metalo-β-lactamasa (MBL). El estudio aleatorizará aproximadamente 60 sujetos en un esquema 2:1 (ATM-AVI: MTD) con infecciones causadas por bacterias gramnegativas productoras de MBL. Se realizarán pruebas moleculares en el laboratorio central de microbiología para confirmar el estatus MBL del microorganismo al finalizar el estudio o en intervalos preestablecidos. El estudio constará de una Visita de Tamizaje (Visita 1), una visita de Inicio (Visita 2) el Día 1 del tratamiento del estudio, visitas de tratamiento continuo (Visitas 3 a 15) desde el Día 2 hasta el Día 14, una visita de Fin de Tratamiento (FT) (Visita 16) dentro de las 24 horas posteriores a la última infusión, una visita de Prueba de Curación (PC) (Visita 17) el Día 28 (±3 días) y una visita de Seguimiento Tardío (ST) (Visita 18) el Día 45 (±3 días). Los sujetos serán estratificados en el momento de la aleatorización según el tipo de infección (IIAc, NAH/NAVM, IUc o ITS). El número de sujetos con IUc no superará aproximadamente el 75% de la población del estudio. Tras obtener el consentimiento informado por escrito y confirmar la elegibilidad, los sujetos serán aleatorizados en una proporción 2:1 al brazo de tratamiento ATM-AVI o al brazo de tratamiento MTD, de acuerdo con un esquema de aleatorización central (aproximadamente 40 sujetos para ATM-AVI y aproximadamente 20 para MTD). La duración del tratamiento es de 5 a 14 días para IIAc, IUc e ITS, y de 7 a 14 días para NAH/NAVM. Se espera que cada sujeto complete el estudio, incluida la visita de Seguimiento Tardío. El investigador determinará la duración precisa del tratamiento basándose en la gravedad de la infección del sujeto y su respuesta al tratamiento. En los sujetos aleatorizados al brazo de ATM-AVI, se recogerán muestras de sangre dispersas para las evaluaciones de farmacocinética (FK) poblacional, y se evaluarán las relaciones FK/farmacodinámica (FD) en sujetos de quienes se hayan recopilado muestras plasmáticas y datos de respuesta microbiológica.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

El sujeto debe tener ≥18 años de edad.
Los sujetos que hayan recibido más de 48 horas de un antibiótico sistémico previo adecuado para un patógeno no susceptible a carbapenems podrán incluirse si demuestran empeoramiento o falta de mejoría de los síntomas o signos objetivos de la infección (Nota: el antibiótico se considera adecuado si los resultados de las pruebas de susceptibilidad microbiológica muestran que todos los patógenos no susceptibles a carbapenems son susceptibles al antibiótico sistémico recibido).
El sujeto debe tener una muestra obtenida de una fuente abdominal durante una intervención quirúrgica dentro de los 7 días previos al tamizaje, a partir de la cual se haya aislado un patógeno calificador para el estudio en cultivo. La intervención quirúrgica incluye laparotomía abierta, drenaje percutáneo de un absceso o cirugía laparoscópica.
Uso de cateterismo vesical intermitente o presencia de sonda vesical permanente durante al menos 48 horas.
Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente, que indique que el sujeto o su representante legalmente aceptable ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
Los sujetos deben tener un diagnóstico confirmado de infección bacteriana grave, específicamente IIAc, NAH/NAVM, IUc o ITS, que requiera la administración de terapia antibacteriana IV.
Los sujetos deben presentar una bacteria gramnegativa MBL positiva (una Enterobacteriaceae y/o Stenotrophomonas maltophilia para la cual la CMI de imipenem o meropenem sea ≥4 µg/mL), aislada de una muestra apropiada obtenida dentro de los 7 días previos al tamizaje.
La sujeto en edad fértil debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa, con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL.
El sujeto presenta al menos 1 de los siguientes diagnósticos durante la intervención quirúrgica.
Colecistitis con rotura gangrenosa o perforación, o progresión de la infección más allá de la pared de la vesícula biliar.
Enfermedad diverticular con perforación o absceso.
Perforación apendicular o absceso periapendicular.
Perforaciones gástricas o duodenales agudas, solo si fueron operadas >24 horas después del diagnóstico.
Perforación traumática de los intestinos, solo si fue operada >12 horas después del diagnóstico.
Otra peritonitis secundaria (no peritonitis bacteriana primaria/espontánea asociada a cirrosis o ascitis crónica).
Absceso intraabdominal (incluidos los de hígado y bazo, siempre que exista extensión más allá del órgano con evidencia de compromiso intraperitoneal).
El sujeto presenta al menos 1 de los siguientes signos/síntomas de cada uno de los siguientes 2 grupos.
Grupo A: Evidencia de respuesta inflamatoria sistémica.
Fiebre documentada (definida como temperatura corporal ≥38°C) o hipotermia (con temperatura corporal rectal central ≤35°C).
Glóbulos blancos elevados (GB) (>12.000 células/µL).
Presión arterial sistólica (PAS) <90 mmHg o presión arterial media (PAM) <70 mmHg, o disminución de la PAS >40 mmHg.
Frecuencia cardíaca aumentada (>90 latidos por minuto [lpm]) y frecuencia respiratoria aumentada (>20 respiraciones/min).
Hipoxemia (definida como saturación de oxígeno [O2] <95% por oximetría de pulso).
Alteración del estado mental.
Grupo B: Hallazgos físicos compatibles con infección intraabdominal, tales como.
Dolor abdominal y/o sensibilidad abdominal, con o sin rebote.
Rigidez de la pared abdominal localizada o difusa.
Masa abdominal.
Inicio de los síntomas >48 horas después del ingreso o <7 días después del alta de una institución de atención hospitalaria (en la que la duración del internamiento fue >3 días).
Infiltrado nuevo o en empeoramiento en la radiografía de tórax (o tomografía computarizada [TC]) obtenida dentro de las 48 horas previas a la aleatorización.
Al menos 1 de los siguientes.
Fiebre documentada (temperatura ≥38°C) o hipotermia (temperatura rectal/central ≤35°C).
GB ≥10.000 células/mm3, leucopenia con GB total ≤4.500 células/mm3, o >15% de neutrófilos inmaduros (bandas) observados en el frotis de sangre periférica.
Al menos 2 de los siguientes.
Tos nueva (o empeoramiento de la tos al inicio del estudio).
Producción de esputo purulento o secreciones endotraqueales purulentas.
Hallazgo auscultatorio compatible con neumonía/consolidación pulmonar (p. ej., estertores, roncus, soplo tubárico, matidez a la percusión, egofonía).
Disnea, taquipnea o hipoxemia (saturación de O2 <90% o presión parcial de O2 [pO2] <60 mmHg respirando aire ambiente).
Necesidad de cambios agudos en el estado/sistema de soporte ventilatorio para mejorar la oxigenación, según lo determinado por el empeoramiento de la oxigenación (gasometría arterial [GA] o pO2 en sangre arterial [PaO2]/fracción de oxígeno inspirado [FiO2]) o los cambios necesarios en el nivel de presión positiva al final de la espiración.
Los sujetos deben tener una muestra respiratoria obtenida dentro de los 7 días previos al tamizaje para tinción de Gram y cultivo, a partir de la cual se haya aislado un patógeno calificador para el estudio en cultivo. Esto incluye el cultivo de esputo expectorado o de una muestra de secreciones respiratorias obtenida por aspiración endotraqueal en sujetos intubados, o mediante broncoscopía con lavado broncoalveolar (BAL), mini BAL o muestreo con cepillo protegido (PSB).
El sujeto tuvo una orina dentro de los 7 días previos al tamizaje con cultivo positivo que contenía ≥10^5 unidades formadoras de colonias (UFC)/mL de al menos 1 bacteria gramnegativa no susceptible a carbapenems y MBL positiva, es decir, el aislado del cultivo calificador para el estudio.
El sujeto presentó piuria en los 7 días previos al tamizaje, determinada por una muestra de orina de chorro medio limpio o cateterizada con ≥10 glóbulos blancos (GB) por campo de alta potencia (CAP) en el examen estándar del sedimento urinario, o ≥10 GB/mm3 en orina sin centrifugar.
El sujeto demuestra pielonefritis aguda o infección urinaria baja complicada sin pielonefritis, según los siguientes criterios.
a. Pielonefritis aguda, indicada por dolor en el flanco (que debe haber comenzado o empeorado dentro de los 7 días previos a la inclusión) o sensibilidad del ángulo costovertebral al examen, y al menos 1 de los siguientes: i) Fiebre, definida como temperatura corporal ≥38°C (con o sin síntomas del paciente de escalofríos, tiritones o sensación de calor); ii) Náuseas y/o vómitos. O b. Infección urinaria baja complicada, indicada por síntomas calificadores más al menos 1 factor complicante, según se detalla a continuación: i) Síntomas calificadores: el sujeto debe presentar al menos 2 de los siguientes síntomas, con al menos 1 síntoma del Grupo A.
Los síntomas del Grupo A incluyen disuria, urgencia, polaquiuria y/o dolor suprapúbico.
Los síntomas del Grupo B incluyen fiebre (definida como temperatura corporal ≥38°C, con o sin síntomas del paciente de escalofríos, tiritones o sensación de calor), náuseas y/o vómitos.
ii) Factores complicantes: el sujeto debe presentar al menos 1 de los siguientes factores complicantes.
Antecedente documentado de retención urinaria (sujetos masculinos).
Uropatía obstructiva cuya resolución médica o quirúrgica está programada durante la terapia del estudio y antes del fin del tratamiento.
Anomalía funcional o anatómica del tracto urogenital, incluidas malformaciones anatómicas o vejiga neurógena, o con un volumen residual posmiccional de al menos 100 mL.
Procedimiento urogenital (como cistoscopía o cirugía urogenital) dentro de los 7 días previos a la obtención de la muestra utilizada para el cultivo calificador del estudio.
El sujeto tiene un diagnóstico confirmado de ITS primaria o ITS relacionada con catéter (ITS-RC).
Signos y síntomas de infección sistémica caracterizados por al menos uno de los siguientes.
Escalofríos, tiritones o fiebre (temperatura ≥38,0°C o ≥100,4°F).
Recuento elevado de glóbulos blancos (≥10.000/mm3) o desviación a la izquierda (>15% de leucocitos polimorfonucleares (PMN) inmaduros).

Criterios de exclusión

Antecedente de reacción alérgica grave (anafilaxia, angioedema, broncoespasmo, hipersensibilidad) a cualquier antibacteriano sistémico permitido según el protocolo.
El sujeto tiene una infección concomitante que puede interferir con la evaluación de la respuesta a los antibióticos del estudio.
El sujeto necesita antibacterianos sistémicos concomitantes eficaces además de los permitidos por el protocolo para los diagnósticos en estudio.
CrCL estimado ≤15 mL/min o necesidad anticipada de diálisis durante el estudio.
El sujeto tiene infecciones limitadas a vísceras huecas, como colecistitis simple, colecistitis gangrenosa sin rotura y apendicitis simple, o presenta colangitis supurativa aguda, pancreatitis necrosante infectada o absceso pancreático.
El sujeto tiene absceso de la pared abdominal u obstrucción del intestino delgado sin perforación, o isquemia intestinal sin perforación.
El sujeto tiene una IIAc tratada mediante reparación abdominal por etapas (STAR), técnica de "abdomen abierto" o marsupialización. Este criterio está destinado a excluir a los sujetos en quienes el abdomen se deja abierto, en particular aquellos en quienes se planifica una reintervención.
Antecedente reciente de traumatismo en la pelvis o el tracto urinario.
El sujeto tiene una válvula cardíaca protésica o un injerto endovascular sintético. El sujeto tiene una condición médica sospechada o documentada con un requerimiento bien definido de tratamiento antibiótico prolongado (p. ej., endocarditis infecciosa, osteomielitis/artritis séptica, absceso no drenado/no drenable, infección protésica no retirada/no retirable).

Intervenciones

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ATM-AVI

Las dosis de ATM-AVI (de carga, de carga extendida y de mantenimiento) y la frecuencia de dosificación de la dosis de mantenimiento dependen de la función renal. Los sujetos recibirán una dosis de carga de 500 mg ATM más 167 mg AVI, o de 675 mg ATM más 225 mg AVI, en un período de 30 minutos. Este tratamiento irá seguido inmediatamente de una dosis de carga extendida de 1500 mg ATM más 500 mg AVI, o de 675 mg ATM más 225 mg AVI, en un período de 3 horas. Luego habrá un intervalo de 3 o 5 horas. Los sujetos recibirán una dosis de mantenimiento de 1500 mg ATM más 500 mg AVI cada 6 horas, o de 750 mg ATM más 250 mg AVI cada 6 horas, o de 675 mg ATM más 225 mg AVI cada 8 horas. Los sujetos con IIAc también recibirán metronidazol (MTZ) 500 mg IV cada 8 horas durante 60 minutos. La primera dosis de MTZ se iniciará inmediatamente después de que se haya completado la dosis de carga extendida de ATM-AVI, y el tratamiento continuará hasta el final del período de tratamiento.

drug

MTD

El tratamiento comparador en este estudio es la mejor terapia disponible (MTD), basada en la práctica del centro y la epidemiología local. La elección de la MTD (monoterapia o combinación) para cada sujeto debe registrarse antes de la aleatorización. Si la MTD elegida no proporciona una cobertura anaeróbica adecuada para los sujetos con IIAc, se administrará MTZ como tratamiento coadyuvante. La dosis, frecuencia y ajustes de dosis de la MTD según la función renal se basarán en los prospectos locales correspondientes.

Estudio Prospectivo, Aleatorizado, Abierto y Comparativo para Evaluar la Eficacia, Seguridad y Tolerabilidad de aztreonam-avibactam (ATM-AVI) y la Mejor Terapia Disponible para el Tratamiento de Infecciones Graves por Bacterias Gramnegativas Productoras de Metalo-β-Lactamasa (MBL) Multirresistentes