Estudio de Fase I/II, multicéntrico, abierto, no comparativo del Grupo Internacional de Ensayos Clínicos de SIDA Materno, Pediátrico y Adolescente (IMPAACT) para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad antiviral de raltegravir (Isentress, MK-0518) en niños y adolescentes infectados por VIH-1

Descripción detallada

La integrasa es una de las tres enzimas necesarias para la replicación del VIH. La integrasa permite la integración del ADN (ácido desoxirribonucleico) del VIH en el genoma humano. Raltegravir es un inhibidor potente y selectivo de la integrasa del VIH. En adultos, raltegravir ha demostrado una actividad antirretroviral significativa en ensayos clínicos y es bien tolerado. El propósito de este estudio fue determinar la dosis apropiada de raltegravir en el rango de edad pediátrica, desde las 4 semanas (30 días) hasta los 18 años, mediante la obtención de datos de seguridad a corto y largo plazo, datos de FC intensivos y poblacionales, y experiencia de eficacia con raltegravir en niños y adolescentes infectados por VIH con tratamiento previo. El estudio constó de dos Etapas secuenciales: I y II. El período de determinación de dosis de la Etapa I tenía como objetivo examinar la farmacocinética y la tolerabilidad y seguridad a corto plazo de raltegravir en un número limitado de participantes, a fin de permitir la selección de la dosis para el estudio posterior en la Etapa II. El algoritmo de determinación de dosis requería una evaluación preliminar de los datos de los primeros 4 pacientes de cada cohorte (denominada "mini-cohorte"). Si no se alcanzaban los objetivos de FC, se realizaban ajustes de dosis, supeditados a que la dosis de la mini-cohorte hubiera cumplido los criterios de seguridad, seguidos de una reevaluación de los datos de seguridad y FC de la nueva dosis de la mini-cohorte. Cuando la dosis de una mini-cohorte hubiera superado tanto los criterios de seguridad como los de FC, podía proseguirse con el reclutamiento y la evaluación de resultados de la cohorte completa. Nuevamente, si no se alcanzaban los objetivos de FC, se requerían ajustes de dosis, supeditados a que la dosis de la cohorte completa hubiera cumplido los criterios de seguridad, con la subsiguiente evaluación de FC y seguridad de los datos de una nueva cohorte con la nueva dosis. La dosificación crónica, que incluye la extensión de la Etapa I (el período posterior a la determinación de dosis de la Etapa I) y la Etapa II (participantes adicionales incorporados), tenía por objetivo proporcionar datos de seguridad a largo plazo y de actividad antiviral en una muestra más amplia de participantes. Los participantes incorporados en la Etapa I y tratados únicamente con la dosis finalmente seleccionada para sus cohortes se combinaron con los incorporados en la Etapa II, donde todos los pacientes recibieron únicamente las dosis finales seleccionadas para sus cohortes respectivas. Este grupo se denomina Población de Dosis Final, y los resultados de este grupo se consideran primarios, ya que reflejan únicamente las dosis específicas por edad propuestas para uso comercial. El grupo con todos los participantes expuestos a raltegravir (a cualquier dosis) se denomina Población Total Tratada. La Etapa I duró un mínimo de 48 semanas, la Etapa II tuvo una duración de 48 semanas y un período de seguimiento a largo plazo de 5 años desde la primera exposición (es decir, 48 semanas de tratamiento más 4 años de seguimiento). Los participantes fueron estratificados por edad y asignados a una de seis cohortes. Los participantes de la Cohorte I tenían entre 12 y 18 años y recibieron comprimidos de raltegravir con recubrimiento de película de poloxámero. Los participantes de la Cohorte IIA tenían entre 6 y 11 años, pesaban al menos 25 kg y recibieron comprimidos de raltegravir con recubrimiento de película de poloxámero. Los participantes de la Cohorte IIB tenían entre 6 y 11 años y recibieron comprimidos masticables de raltegravir. Los participantes de la Cohorte III tenían entre 2 y 5 años y recibieron comprimidos masticables de raltegravir. Los participantes de la Cohorte IV tenían entre 6 meses (definido como 180 días) y 23 meses y recibieron gránulos orales para suspensión. Los participantes de la Cohorte V tenían entre 4 semanas (definido como 30 días) y 5 meses y recibieron gránulos orales para suspensión. El reclutamiento para la Etapa I de este estudio comenzó con la Cohorte I y avanzó hacia las demás cohortes una vez que se determinó la dosificación preliminar y se revisaron los datos de seguridad. Cuando se contó con dicha información para la Cohorte I, las Cohortes IIA e IIB comenzaron el reclutamiento. Una vez revisados los datos de seguridad y dosis de estas cohortes, se inició el reclutamiento en la Cohorte III. Una vez revisados los datos de seguridad y dosis de la Cohorte III, se inició el reclutamiento en la Cohorte IV, y una vez revisados los datos de seguridad y dosis de la Cohorte IV, se inició el reclutamiento en la Cohorte V. Durante la Etapa II de este estudio, los participantes recibieron raltegravir a la dosis determinada como segura y que alcanzaba los objetivos de FC con base en los datos de la Etapa I. El propósito de la Etapa II fue determinar la seguridad a largo plazo de raltegravir una vez establecida una dosis segura que cumpliera los objetivos de FC. Los participantes cuya dosis en la Etapa I era diferente de la dosis determinada para la Etapa II y que no habían tenido ajustes de dosis individuales por valores de FC extremos tuvieron su dosis de raltegravir modificada a la dosis seleccionada para la Etapa II una vez determinada. Si la individualización de la dosis resultaba en un aumento de la misma, estos participantes tuvieron una visita de seguridad adicional 4 semanas después de la modificación de la dosis, y luego continuaron con las visitas del estudio sin cambios adicionales en el cronograma de visitas. Hubo al menos 9 visitas del estudio para los participantes, ocurridas durante el período de tratamiento con raltegravir de 48 semanas. Para los participantes que completaron 48 semanas de estudio y parecían haber obtenido beneficio del fármaco del estudio, raltegravir fue suministrado hasta cinco años después de la primera exposición. Para los participantes que optaron por continuar con raltegravir provisto por el estudio, la provisión extendida del fármaco se implementó como parte de una extensión del protocolo que incluía visitas cada 4 meses durante cinco años desde la primera exposición. Los participantes que no continuaron con raltegravir provisto por el estudio fueron seguidos con visitas anuales durante cinco años desde la primera exposición (es decir, 48 semanas de tratamiento con raltegravir más 4 años de seguimiento). En cada visita se realizaron examen físico, extracción de sangre y evaluación de la adherencia al tratamiento. En algunas visitas se realizó recolección de orina y estadificación de Tanner. En cohortes seleccionadas se llevó a cabo una evaluación gustativa en 1 de 2 visitas. Se solicitó a los participantes de entre 2 y menos de 6 años que participaran en un subestudio de FC adicional en el que se recolectó sangre en dos momentos durante una visita de 12 horas (o, si era más conveniente, esta evaluación podía realizarse en 2 visitas separadas) para obtener datos adicionales de FC de Cmin. Los participantes fueron re-registrados en la misma cohorte si se recomendaba un cambio de dosis. La aprobación pediátrica actual de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y las recomendaciones de dosificación se basan en evaluaciones realizadas en 122 participantes de la Población de Dosis Final, de entre ≥4 semanas y 18 años de edad, incorporados en este estudio. Los resultados presentan los datos de seguridad y eficacia del seguimiento completo de 5 años (criterios de valoración primarios y secundarios clave) de los participantes del IMPAACT P1066 (Población de Dosis Final). A la fecha en la que la mayoría de los datos fueron congelados, el 24 de julio de 2017, todos los participantes incorporados contaban con datos de la Semana 24 (es decir, habían completado la visita de la Semana 24 o, en el caso de quienes discontinuaron antes de la Semana 24, tenían la posibilidad de haber experimentado la visita de la Semana 24), también habían completado (o tenían la posibilidad de haber experimentado) la visita de la Semana 48, y o bien habían completado 240 semanas de estudio y fueron posteriormente retirados del estudio, o bien habían discontinuado prematuramente el estudio y ya no estaban en seguimiento.