Propiedades farmacocinéticas de fármacos antirretrovirales y relacionados durante el embarazo y el posparto

Descripción detallada

Las mujeres embarazadas experimentan cambios fisiológicos únicos que pueden resultar en alteraciones clínicamente significativas de la FC de los fármacos. Lamentablemente, ha habido pocos ensayos clínicos que estudien la FC de fármacos ARV, antituberculosos y anticonceptivos hormonales en mujeres embarazadas. El desarrollo de esquemas de dosificación apropiados para la mujer embarazada infectada por el VIH es fundamental para la salud tanto de la madre como del feto. La sobredosificación puede provocar eventos adversos maternos y mayor riesgo de toxicidad fetal, mientras que la subdosificación puede llevar a un control virológico inadecuado, mayor riesgo de desarrollar mutaciones de resistencia a los fármacos y una mayor tasa de transmisión perinatal del VIH. Este estudio evaluó la FC de ARV utilizados durante el embarazo; la FC de fármacos antituberculosos utilizados durante el embarazo, tanto en mujeres VIH positivas que también recibían ARV como en mujeres VIH negativas que no recibían ARV; y la FC de medicamentos anticonceptivos hormonales administrados junto con ARV. P1026s es un estudio clínico fase IV. Las participantes no fueron asignadas a los fármacos en estudio, sino que ya los recibían para su atención clínica por prescripción de sus médicos tratantes. Fueron incluidas en brazos del estudio según los fármacos que recibían a través de su atención clínica y, si recibían múltiples fármacos de interés, podían inscribirse en múltiples brazos simultáneamente. No se proporcionaron fármacos como parte de este estudio. Este estudio observacional se añadió a un número de fármaco nuevo en investigación (IND) existente porque varios de los fármacos se estudiaron a dosis más altas que la dosis aprobada después de que los resultados de FC para la dosis aprobada fueran considerados inadecuados. P1026s tuvo 10 versiones de protocolo, con la primera y última versiones finalizadas en 2002 y 2016, respectivamente. Se añadieron nuevos brazos del estudio y se analizaron por separado con cada actualización de la versión del protocolo. En general, hubo cinco grupos principales de brazos: mujeres embarazadas infectadas por el VIH que recibían ARV sin tratamiento antituberculoso, mujeres embarazadas infectadas por el VIH que recibían ARV con tratamiento antituberculoso de primera línea, mujeres embarazadas no infectadas por el VIH sin ARV con tratamiento antituberculoso de primera línea, mujeres embarazadas infectadas y no infectadas por el VIH con o sin ARV con tratamiento antituberculoso de segunda línea para TB resistente a fármacos, y mujeres posparto infectadas por el VIH que recibían ARV y anticonceptivos hormonales. El análisis primario de cada brazo se diseñó y realizó como una evaluación de brazo único separada del fármaco (o combinación de fármacos) de interés. Las mujeres con gestación de 20 0/7 a 37 6/7 semanas fueron incluidas en este estudio y permanecieron hasta 12 semanas después del parto. Las mujeres posparto fueron incluidas entre las 2 y 12 semanas después del parto y seguidas hasta 6 a 7 semanas después de iniciar los anticonceptivos. Los lactantes fueron incluidos intraútero y seguidos durante 16 a 24 semanas de vida. En todas las visitas del estudio, las participantes se sometieron a historia clínica, examen físico y extracción de sangre. En algunas visitas, las mujeres de algunos brazos se sometieron a un hisopado vaginal. La extracción de sangre de la madre y del cordón umbilical desprendido se realizó durante el parto. El muestreo farmacocinético intensivo se realizó en las visitas del estudio durante el segundo y tercer trimestre del embarazo y/o el posparto, dependiendo del brazo del estudio. Podían realizarse visitas del estudio adicionales dependiendo del régimen de fármacos ARV prescrito. Las muestras de FC de eliminación del lactante se recolectaron a las 2-10, 18-28, 36-72 horas después del nacimiento y a los 5-9 días de vida. Hay un total de 49 brazos del estudio en todas las versiones de los protocolos de P1026s. De los 49 brazos, 2 no tuvieron datos de FC* [didanosina de liberación prolongada (DDI) y lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) solo sitios africanos]; 2 nunca incluyeron participantes [amprenavir (APV) y nevirapina/rifampicina (NVP/RIF) con al menos un fármaco antituberculoso de primera línea]; 9 están en cola para ser analizados debido al análisis por lotes que debe realizarse después del fin del estudio, el prolongado proceso de desarrollo, validación y aprobación (carga regulatoria), y demoras de laboratorio relacionadas con la pandemia de COVID-19 [todos los brazos de TB y todos excepto 3 brazos de anticonceptivos (atazanavir/ritonavir/tenofovir (ATV/RTV/TFV) con etonogestrel (ENG), efavirenz (EFV) con ENG, y LPV/RTV con ENG)]; y 8 tuvieron fechas de finalización anteriores al 26 de diciembre de 2007 [nevirapina (NVP), abacavir (ABC), LPV/RTV 400/100 mg dos veces al día, LPV/RTV 400/100 mg luego 533/133 mg dos veces al día, nelfinavir (NFV), emtricitabina (FTC), indinavir/ritonavir (IDV/RTV) y tipranavir/ritonavir]. En esta presentación, la sección de resultados presenta el flujo de participantes, características basales y eventos adversos para todos los brazos del estudio (excepto los 2 brazos que nunca incluyeron participantes), y resultados de medidas de desenlace para los 28 brazos restantes que han sido completados y tienen resultados finales disponibles. Para los brazos del estudio completados antes del 26 de diciembre de 2007, consulte las publicaciones del estudio en la sección de referencias para las medidas de desenlace. Para brazos con inclusión muy baja (N<3), algunos resultados a lo largo del registro (por ejemplo, características basales y medidas de desenlace) no se informaron para evitar que los datos individuales de los participantes fueran identificables. En la sección de medidas de desenlace, puede haber múltiples medidas de desenlace para los mismos parámetros de FC (por ejemplo, AUC12) dependiendo de las diferentes unidades o estadísticas descriptivas utilizadas en los análisis (como mediana con rango versus mediana con rango intercuartílico [RIC]).