Resumen

Evaluación aleatoria y abierta de 6 meses (24 semanas) de la seguridad, tolerabilidad y eficacia de un grupo de tratamiento con dosis alta y baja de ambrisentán (ajustada por peso corporal) en sujetos de 8 a 18 años con hipertensión arterial pulmonar (HAP). Un objetivo adicional es determinar la farmacocinética poblacional de ambrisentán en la población pediátrica. El estudio incluirá un período de selección/línea de base y un período de tratamiento. El período de tratamiento será de 24 semanas o hasta que la condición clínica del sujeto se deteriore al punto de requerir tratamiento alternativo/adicional. Los pacientes que participen en el estudio y en quienes se desee continuar el tratamiento con ambrisentán serán elegibles para inscribirse en un estudio de seguimiento a largo plazo. La comparación primaria será la seguridad y tolerabilidad de los dos grupos de dosis de ambrisentán (baja versus alta) en la población pediátrica con HAP. La comparación secundaria será el cambio desde la línea de base en los parámetros de eficacia entre los dos grupos de tratamiento.

Descripción detallada

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad rara, progresiva y altamente debilitante caracterizada por obstrucción vascular y la presencia variable de vasoconstricción, que conduce a un aumento de la resistencia vascular pulmonar e insuficiencia cardíaca derecha. Si no se trata, la HAP conduce finalmente a insuficiencia ventricular derecha y muerte; los sujetos adultos tienen una mediana de supervivencia de 2,8 años sin tratamiento. Las estimaciones epidemiológicas varían, pero se estima que la prevalencia en Europa es del orden de 15 casos por millón. No se han realizado estudios epidemiológicos a gran escala de la HAP en niños y no existen datos de desenlace o son limitados en pacientes pediátricos con HAP. Un registro en Francia (1995-1996) estima que la prevalencia en niños es tan baja como 3,7 casos por millón. En una encuesta nacional y completa de la epidemiología, manejo y supervivencia de la HAP idiopática (HAPI) en el Reino Unido, la incidencia fue de 0,48 casos por millón de niños por año y la prevalencia fue de 2,1 casos por millón de niños. Ambrisentán (comprimidos VOLIBRIS™) es un antagonista del receptor de endotelina (ARE) comercializado en la Unión Europea (UE) y otros países por GlaxoSmithKline (GSK), y en los Estados Unidos como LETAIRIS® por Gilead Sciences Inc. Ambrisentán está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con HAP para mejorar la capacidad de ejercicio, disminuir los síntomas de la HAP y retrasar el empeoramiento clínico. El objetivo principal de este estudio pediátrico es proporcionar información clínicamente relevante sobre el perfil de seguridad y farmacocinética de ambrisentán en niños con las causas más comunes de HAP en este grupo etario. El diseño del estudio también pretende proporcionar información para guiar la selección de dosis y datos de eficacia de apoyo en este grupo etario. A pesar de que ninguno de los tratamientos disponibles actualmente para adultos está autorizado para uso en niños \<12 años (con la excepción de bosentán, que fue aprobado recientemente para uso en población pediátrica desde los 2 años de edad), se utilizan ampliamente de manera no autorizada. Este estudio proporcionará información de prescripción útil a la comunidad médica para tratar esta enfermedad huérfana en niños en este entorno de práctica médica en rápida evolución. Este estudio forma parte de un Plan de Investigación Pediátrica (PIP; EMEA-000434-PIP01-08) acordado con el Comité Pediátrico (PDCO) de la Agencia Europea de Medicamentos.

Elegibilidad

Edad mínima: 8 YearsEdad máxima: 18 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Current diagnosis of PAH (WHO Group 1) with WHO class II or III symptoms in one of the following categories: Idiopathic, Heritable \[familial\], Secondary to connective tissue disease (e.g., limited scleroderma, diffuse scleroderma, mixed connective tissue disease (CTD), systemic lupus erythematosus, or overlap syndrome), or Persistent PAH despite surgical repair (at least 6 months prior to the screening visit) of atrial septal defects, ventricular septal defects, atrio-ventricular septal defects, and persistent patent ductus.
Have met the following hemodynamic criteria for subjects with right heart catheterization (RHC) when performed as part of the diagnosis or routine care: mean pulmonary arterial pressure (mPAP) of \>/=25 mmHg, pulmonary vascular resistance (PVR) of \>/=240 dyne sec/cm5, left ventricular end diastolic pressure (LEVDP) or pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) of ≤15 mmHg.
be treatment naïve, have discontinued treatment with another ERA (e.g., bosentan) at least 1 month previously because of elevated liver function tests (LFTs), or have been on a stable dose of drug therapy for PAH (e.g., sildenafil or prostacyclin) for at least one month prior to the Screening Visit.
Subjects who discontinued ERA treatment due to elevated LFTs, must have LFTs of \<3 x Upper Limit of Normal (ULN).
A female is eligible to participate in this study, as assessed by the investigator, if she is of: a. non-childbearing potential (i.e., physiologically incapable of becoming pregnant); or, b. Child-bearing potential - has a negative pregnancy test and is not lactating at the Screening and Baseline/Randomisation Visits and, if sexually active, agrees to use 2 reliable methods of contraception from the Screening Visit until study completion and for at least 30 days following the last dose of study drug.
Subject or subject's legal guardian is able and willing to give written informed consent. As part of the consent, female subjects of childbearing potential will be informed of the risk of teratogenicity and will need to be counselled in a developmentally appropriate manner on the importance of pregnancy prevention; and male subjects will need to be informed of potential risk of testicular tubular atrophy and aspermia.

Criterios de exclusión

currently taking an ERA.
currently taking cyclosporine A.
body weight is less than 20 Kg.
have not tolerated PAH therapy due to adverse effects which may be related to their mechanism of action (e.g., prostanoids, ERA, PDE-5 inhibitors) with the exception of liver abnormalities for those subjects who were receiving another ERA.
pregnant or breastfeeding.
diagnosis of active hepatitis (hepatitis B surface antigen and hepatitis C antibody), or clinically significant hepatic enzyme elevation (i.e., ALT, AST or AP \>3xULN) at Screening.
severe renal impairment (creatinine clearance \<30 mL/min) at Screening.
clinically significant fluid retention in the opinion of the investigator.
clinically significant anaemia in the opinion of the investigator.
a known hypersensitivity to the study drug, the metabolites, or formulation excipients.
have participated in another trial or have taken another investigational product during the previous 30 days.
alcohol abuse, illicit drug use within 1 year.
any concurrent condition or concurrent use of medication that would affect subject safety in the opinion of the investigator.

Un Estudio Aleatorizado, Abierto de 6 Meses (24 Semanas) que Compara los Parámetros de Seguridad y Eficacia de una Dosis Alta y una Dosis Baja de ambrisentán (Ajustada por Peso Corporal) para el Tratamiento de la Hipertensión Arterial Pulmonar en Pacientes Pediátricos de 8 a 18 Años

Resumen

Descripción detallada

Elegibilidad

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Intervenciones

Ambrisentan - low dose

Ambrisentan - high dose

Ubicaciones

GSK Investigational Site

GSK Investigational Site

GSK Investigational Site

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