Evaluación de ivermectina, aspirin, dexametasona y enoxaparina como tratamiento de COVID-19

Descripción detallada

Entre el 30 y el 50% de los pacientes que contraen COVID-19 serán asintomáticos u oligosintomáticos. Este hecho no dará lugar a la consulta e incidirá directamente en un notorio subregistro de los casos. La segunda premisa, aún más preocupante, es que estos pacientes son igual de contagiosos que los casos moderados y graves. El período de incubación del virus ha sido calculado en 5,1 días (IC 95%, 4,5 a 5,8 días), y se señala que el 97,5% de los pacientes presentan síntomas a los 11 días (IC 95%, 8,2 a 15,6 días). Se ha calculado una mortalidad del 5,7%. El paciente COVID promedio se presenta con fiebre (78%), tos (60-79%) y mialgias o fatiga (35,8 a 44%). El 55% desarrolla disnea, que aparece en promedio 8 días después del inicio de los síntomas. A las manifestaciones expresadas anteriormente, debe añadirse la presencia de inyección conjuntival bilateral sin secreciones asociadas, hipogeusia, exantema cutáneo e hiposmia. La confirmación diagnóstica se realiza mediante estudios de laboratorio, que pueden realizarse en una amplia variedad de muestras biológicas. Las muestras de lavado broncoalveolar mostraron la mayor sensibilidad (93%), seguidas de las muestras de esputo (72%), hisopados nasales (63%), biopsia con cepillo de fibra óptica (46%), hisopados faríngeos (32%), heces (29%) y, por último, sangre (1%). Se reporta una sensibilidad del 91% en muestras de saliva. La evidencia sugiere que un subgrupo de pacientes con formas graves de COVID-19 puede presentar síndrome de tormenta de citocinas. Por lo tanto, se recomienda la identificación y el tratamiento de la hiperinflamación utilizando terapias aprobadas existentes con perfiles de seguridad demostrados, para atender la necesidad inmediata de reducir la creciente mortalidad (véase Propuesta Terapéutica). La linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (LHHS) es un síndrome hiperinflamatorio poco reconocido, caracterizado por hipercitoquinemia fulminante y fatal con fallo multiorgánico. En adultos, la LHHS es desencadenada con mayor frecuencia por infecciones virales y ocurre en el 3,7-4,3% de los casos de sepsis. Las características cardinales de la LHHS incluyen fiebre constante, citopenias e hiperferritinemia; el compromiso pulmonar (incluido el SDRA) ocurre en aproximadamente el 50% de los pacientes. Un perfil de citocinas que se asemeja a la LHHS está asociado con la gravedad de la enfermedad por COVID-19, caracterizado por un aumento de interleucina (IL)-2, IL-7, factor estimulante de colonias de granulocitos, proteína 10 inducible por interferón-γ, proteína quimiotáctica de monocitos, proteína inflamatoria de macrófagos 1-α y factor de necrosis tumoral-α. Los predictores de mortalidad de un estudio retrospectivo multicéntrico reciente de 150 casos confirmados de COVID-19 en Wuhan, China, incluyeron ferritina elevada (media de 1297,6 ng/ml en no sobrevivientes versus 614,0 ng/ml en sobrevivientes; p \< 0,001) e IL-6 (p \< 0,0001), lo que sugiere que la mortalidad podría deberse a hiperinflamación viral. Sin embargo, se han reportado casos donde se ha encontrado compromiso tisular y orgánico cuya concentración de receptores de ACE es muy disímil (miocardio, cerebro). En todos ellos, el denominador común fue la trombosis de pequeños vasos, como se observa en entidades como el Síndrome Antifosfolipídico Catastrófico. Actualmente, los factores de la tríada de Virchow han sido detallados con mayor precisión: Estasis circulatoria: anomalías de la hemorheología y turbulencia en las bifurcaciones vasculares y regiones estenóticas. Lesión de la pared vascular: anomalías del endotelio, como aterosclerosis e inflamación vascular asociada. Estado de hipercoagulabilidad: anomalías en las vías de coagulación y fibrinólisis y en la función plaquetaria, asociadas con un mayor riesgo de ETV y otras enfermedades cardiovasculares (como enfermedad coronaria [ECA], insuficiencia cardíaca y accidente cerebrovascular en pacientes con FA). Todo ello conduce a un estado de hipercoagulabilidad que podría explicar la formación de microtrombos en diferentes localizaciones, como se ha reportado reiteradamente en pacientes con COVID-19. BASES DE LA PROPUESTA TERAPÉUTICA: Se sustentan en cuatro pilares: ivermectina, aspirin, dexametasona y enoxaparina. IVERMECTINA: La ivermectina es un antiparasitario de amplio espectro con propiedades vermicidas y ectoparasiticidas. Fue descubierta y comercializada para uso animal a principios de la década de 1980. Aprobada en 1997 por la FDA para la estrongiloidiasis en dosis única de 200 mcg/kg y para la escabiosis costrosa (sarna noruega) en pacientes con sida a una dosis de 200 mcg/kg cada dos semanas. En Argentina, está disponible para uso humano desde hace casi 20 años. Más recientemente, se han recopilado sus efectos viricidas sobre diferentes variedades de flavivirus, dengue, Zika, chikungunya, etc. Se ha reportado que la ivermectina es un inhibidor del SARS-CoV-2. Se cree que esta actividad se debe a la dependencia de muchos virus ARN diferentes de IMPα/β1 durante la infección. Estos reportes sugieren que la actividad inhibidora del transporte nuclear de la ivermectina podría ser efectiva contra el SARS-CoV-2, ya que demuestran que la ivermectina tiene acción antiviral contra el aislado clínico de SARS-CoV-2 in vitro, con una dosis única capaz de controlar la replicación viral en 24-48 horas in vitro. Aunque los estudios in vitro han utilizado dosis que —extrapoladas a las recomendadas en el tratamiento de la ectoparasitosis en humanos— podrían parecer elevadas, lo cierto es que estudios realizados en voluntarios sanos hace más de dos décadas demostraron que las dosis habituales pueden incrementarse diez veces sin efectos secundarios y/o adversos significativos. ASPIRIN: Aspirin es el nombre comercial del ácido acetilsalicílico. La producción química se basa en el ácido salicílico obtenido por síntesis. Sus usos más comunes y para los que fue empleado por primera vez fueron como analgésico (para el dolor), antipirético (para bajar la fiebre) y antiinflamatorio. Se clasifica como antiinflamatorio no esteroideo (AINE). En 1989 se publicó el primer gran estudio que demostró que Aspirin reduce el riesgo cardiovascular actuando como antiagregante plaquetario. Estas eran dosis bajas de Aspirin, y se comprobó que el riesgo de infarto de miocardio disminuía un 44% al administrar la dosis mencionada. HEPARINA Y ENOXAPARINA: Las heparinas son sustancias anticoagulantes inyectables. Debe distinguirse entre la heparina estándar o heparina no fraccionada (HNF) y las heparinas de bajo peso molecular (HBPM). La HNF está compuesta por una mezcla heterogénea de cadenas de polisacáridos de longitud variable. Las HBPM son el resultado de la fragmentación de la HNF por diferentes métodos para obtener productos con pesos moleculares menores y más homogéneos. También están compuestas por una mezcla de cadenas de polisacáridos y su peso molecular promedio es mucho menor. La actividad antitrombótica y anticoagulante de la HNF está relacionada con la capacidad de inhibir el factor Xa y el factor IIa, respectivamente. Las HBPM tienen menor actividad inhibidora sobre la trombina o el factor IIa, pero mantienen la misma potencia respecto al factor Xa, por lo que se espera que presenten menor riesgo de sangrado con la misma actividad antitrombótica. CORTICOSTEROIDES: Los corticosteroides sistémicos son potentes agentes antiinflamatorios e inmunosupresores. Pueden administrarse por vía intravenosa, intramuscular, oral, intralesional y tópica. Sus efectos adversos aumentan con dosis altas, prolongadas y frecuentes. Los corticosteroides son fármacos frecuentemente utilizados en diversas situaciones clínicas por ser potentes antiinflamatorios e inmunomoduladores. Los glucocorticoides difunden pasivamente a través de la membrana celular y luego se unen a proteínas receptoras solubles en el citoplasma. Se utilizan, entre otros, para el tratamiento de algunas enfermedades reumáticas. Un caso aparte, bien conocido pero no estudiado en la contingencia actual, es la insuficiencia suprarrenal aguda. DISEÑO DEL ENSAYO ACTUAL: Sobre la base de los datos precedentes, iniciamos un ensayo clínico basado en los cuatro fármacos mencionados, en escala gradual y según la gravedad de cada caso. Para determinar la dosis y la combinación, desarrollamos nuestra propia escala de gravedad. INTERPRETACIÓN: Casos leves: Solo hallazgos de criterios menores. Casos moderados: 3 criterios mayores, o 2 mayores + 2 menores. Casos graves: 4 criterios mayores, o 3 mayores + 2/3 menores. En base a los criterios anteriores, se utilizaron las siguientes combinaciones y dosis: GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD: Caso sospechoso firme o caso confirmado: 24 mg por vía oral a una dosis de 200 mcg/kg en dosis única, a repetir una semana después. Aspirin 250 mg por vía oral. Estadio clínico moderado: 36 mg por vía oral a una dosis de 400 mcg/kg en dosis única, a repetir una semana después. Dexametasona 4 mg/día (parenteral). Aspirin 250 mg por vía oral. Oxígeno de bajo flujo lavado o concentrador de oxígeno. Caso grave con neumonía bilateral: 48 mg por sonda gástrica, a repetir una semana después. Dexametasona 4 mg/día (parenteral). Enoxaparina 100 UI/kg (1 mg/kg). Ventilación mecánica.