Estudio de Fase 2/3, Doble Ciego, Controlado con Placebo y Adaptativo para Evaluar la Farmacocinética, Seguridad y Eficacia de INM004 en Pacientes Pediátricos con Diarrea Sanguinolenta Positiva para Toxina Shiga para la Prevención del Síndrome Urémico Hemolítico

Descripción detallada

El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una forma de microangiopatía trombótica caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y compromiso renal agudo de gravedad variable, que puede estar precedida por un episodio de diarrea con o sin sangre. Karmali et al. demostraron la relación entre este síndrome y la diarrea causada por bacterias productoras de toxina Shiga como Escherichia coli. Estas citotoxinas, denominadas toxinas similares a Shiga o toxinas Shiga (Stx), también se llaman verotoxinas, debido al efecto citopático característico que producen en cultivos de células Vero. El SUH se clasifica generalmente en 3 tipos principales: 1) SUH por infecciones asociadas a E. coli productora de toxina Shiga (STEC) o Shigella dysenteriae Tipo 1, frecuentemente asociado a diarrea, con la rara excepción del SUH por infección diseminada grave causada por Streptococcus pneumoniae; 2) SUH relacionado con anomalías del complemento o con déficit del factor ADAMTS13, también conocido como "SUH atípico" y no asociado a diarrea; y 3) SUH de etiología desconocida que suele ocurrir en el curso de enfermedades sistémicas o condiciones fisiopatológicas como el embarazo, después de un trasplante o tras el uso de fármacos. Las bacterias E. coli habitan normalmente en los intestinos de personas y animales. El ganado bovino y ovino son los principales reservorios de STEC, y la principal vía de transmisión se considera la ingesta de alimentos contaminados con materia fecal animal. El agua contaminada también ha sido reconocida como fuente, y se ha documentado transmisión directa de persona a persona y de animal a persona. E. coli comprende un grupo diverso de bacterias. La mayoría son inofensivas y constituyen una parte importante del tracto intestinal humano sano. Sin embargo, algunas E. coli son patógenas y pueden causar diarrea o enfermedad fuera del tracto intestinal. Las cepas de E. coli diarreogénicas se clasifican en 6 patotipos: 1) E. coli enterotoxigénica, 2) E. coli enteropatogénica, 3) E. coli enteroagregativa, 4) E. coli enteroinvasiva, 5) E. coli difusamente adherente, y 6) STEC. STEC también puede denominarse E. coli productora de verocitotoxina (VTEC). Este último patotipo es el más frecuentemente asociado a brotes transmitidos por alimentos. Está disponible el tratamiento del daño renal por SUH-STEC causado por Stx. El producto medicinal en investigación (IMP), INM004, propone neutralizar la toxina en el torrente sanguíneo para prevenir la interacción de la Stx con el receptor específico, mediante un anticuerpo policlonal que se administraría ante la aparición de síntomas (diarrea sanguinolenta) y el diagnóstico de infección por STEC, previniendo así la acción de la toxina en el organismo. La hipótesis inicial a examinar es la prevención de la expresión completa del SUH, con base en evidencia clínica, bioquímica y biológica presuntiva que sugiere riesgo de SUH en el momento de la aplicación del tratamiento. El anticuerpo policlonal (fragmento F(ab')2) se obtiene mediante el procesamiento del suero de animales equinos previamente inmunizados contra los inmunógenos recombinantes Stx1B y Stx2B. INM004 podría administrarse en las etapas tempranas de la enfermedad por STEC, ya que los sujetos con diarrea por STEC tienen mayor probabilidad de beneficiarse de los anticuerpos neutralizantes de Stx antes del desarrollo de manifestaciones extraintestinales y del SUH. Los anticuerpos equinos neutralizantes anti-Stx F(ab')2 (INM004) tienen como objetivo prevenir el desarrollo del SUH mediante el bloqueo de las toxinas circulantes en pacientes infectados con STEC. Por lo tanto, INM004 puede utilizarse en pacientes con manifestación clínica de diarrea sanguinolenta y resultado positivo para Stx en materia fecal. Se espera que la interrupción temprana de la cascada mediada por Stx prevenga el desarrollo del SUH, alivie la gravedad de la enfermedad, la tasa de complicaciones y la incidencia/duración de las hospitalizaciones. Por lo tanto, este estudio se enfocará en pacientes en las etapas tempranas de la enfermedad, es decir, niños que buscan atención médica por diarrea asociada a infección por STEC antes del desarrollo del SUH. Se incluirán sujetos pediátricos de entre 1 y 10 años (a) de edad en el momento del tamizaje con riesgo aumentado de desarrollar SUH, definido por la presencia de diarrea sanguinolenta según antecedentes o presentación clínica y tamizaje positivo para Stx2 en materia fecal. La diarrea sanguinolenta y el tamizaje positivo para Stx2 se han incluido como criterios de inclusión, ya que estos factores han sido identificados como factores de riesgo para el desarrollo de SUH y servirán para enriquecer la población del estudio con aquellos pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de esta terapia. Caso de Diarrea Sanguinolenta: Toda persona con aumento en el número de deposiciones diarias y alteración en la consistencia de las heces, con presencia de sangre visible, que puede incluir episodios de heces formadas con sangre en forma de estrías en su superficie o sangre visible solo al microscopio, que puede acompañarse de otros síntomas como vómitos, náuseas, dolor abdominal o fiebre. Caso de Infección por Escherichia coli Productora de Toxina Shiga Identificación del agente etiológico mediante al menos 1 de los siguientes criterios de laboratorio: * Aislamiento de una cepa de E. coli productora de Stx o portadora de gen(es) stx1 o stx2; * Detección directa de ácido nucleico del gen stx1 o stx2 (sin aislamiento de cepa); * Detección directa de Stx libre en materia fecal (sin aislamiento de cepa). La vigilancia de las cepas STEC se realiza mediante técnicas de subtipificación: 1) genotipificación de stx y eae por reacción en cadena de la polimerasa (PCR)-polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción y 2) electroforesis en gel de campo pulsado. Las cepas STEC O157 y no O157 se recuperan de muestras clínicas, animales, de alimentos y del ambiente, y E. coli O157:H7, productora de Stx2a/Stx2c, portadora de los genes eae y ehxA, es el serotipo más frecuente. Caso de Síndrome Urémico Hemolítico: Paciente de cualquier edad que se presenta en forma aguda con anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y compromiso renal. Caso de Síndrome Urémico Hemolítico con Diagnóstico Confirmado de Escherichia coli Productora de Toxina Shiga Caso de SUH con identificación del agente etiológico mediante al menos 1 de los criterios de laboratorio: * Tamizaje de stx1 y/o stx2 por PCR/aislamiento de STEC. * Detección de Stx libre en materia fecal. * Detección de anticuerpos contra el antígeno O específico de serogrupo O157, O145, O121.