Resumen

Este estudio clínico fue diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de DFV890 en el tratamiento de pacientes infectados por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) con neumonía por la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y función respiratoria deteriorada.

Descripción detallada

Se trató de un estudio de fase II, aleatorizado, controlado, abierto y multicéntrico para evaluar la eficacia y la seguridad de DFV890 en el tratamiento de pacientes infectados con SARS-CoV-2 con neumonía por COVID-19 y función respiratoria deteriorada. El estudio consistió en cuatro períodos diferenciados: Visita de selección/basal (Día -1 a 1): tuvo una duración máxima de 24 horas e incluyó una evaluación de selección/basal. Esta visita sirvió para confirmar que se cumplían los criterios de inclusión y exclusión del estudio, y se utilizó como evaluación basal previa a la aleatorización. Período de tratamiento (Día 1-15): los participantes fueron aleatorizados lo antes posible, pero dentro de las 24 horas siguientes a la selección, en una proporción 1:1, recibiendo DFV890 en adición al tratamiento estándar (SoC) o SoC solo. Los participantes del brazo de tratamiento en investigación recibieron DFV890 durante un total de 14 días en adición al SoC. Los participantes del brazo de control recibieron únicamente SoC. Las evaluaciones del estudio se realizaron cada 2 días para los participantes hospitalizados. La visita de fin de tratamiento (EOT) tuvo lugar el Día 15. Si los participantes recibieron el alta hospitalaria antes del Día 15, las evaluaciones del día del alta se realizaron según el esquema previsto para el Día 15; los participantes continuaron tomando el tratamiento en investigación en su domicilio hasta completar los 14 días de tratamiento y regresaron al centro para la evaluación del Día 15/EOT. Si no fue posible realizar la visita hospitalaria en el Día 15, se utilizaron servicios de enfermería domiciliaria para apoyar la última visita. Seguimiento (Día 16-29): tras la finalización del período de tratamiento, los participantes fueron observados hasta el Día 29 o hasta el alta hospitalaria, lo que ocurriera primero. Las evaluaciones del estudio se realizaron cada 2 días para los participantes hospitalizados. Si los participantes recibieron el alta antes del Día 29, se realizó una visita de estudio telefónica el Día 29. Evaluación de seguimiento de seguridad a los 30 días (Día 45): se realizó una visita de seguimiento de seguridad por vía telefónica.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsEdad máxima: 80 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Hospitalización con neumonía inducida por COVID-19 evidenciada por radiografía de tórax, tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), realizada dentro de los 5 días previos a la aleatorización (dentro de las 24 horas en pacientes de los Países Bajos).
Función respiratoria deteriorada, definida como saturación periférica de oxígeno (SpO2) ≤93% al aire ambiente o presión parcial de oxígeno (PaO2) / fracción inspirada de oxígeno (FiO2) <300 mmHg en la selección. Para ciudades ubicadas a altitudes superiores a 2.500 m sobre el nivel del mar, estos valores se sustituirán por SpO2 <90% y PaO2/FiO2 <250 mmHg.
Índice de masa corporal (IMC) ≥18 y <40 kg/m2 en la selección.
Pacientes de sexo masculino y femenino de entre 18 y 80 años de edad inclusive al momento de la selección.
Diagnóstico clínico de infección por el virus SARS-CoV-2 mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) u otra metodología de diagnóstico aprobada dentro de los 7 días previos a la aleatorización.
Puntaje APACHE II ≥10 en la selección.
Proteína C reactiva (PCR) ≥20 mg/L y/o nivel de ferritina ≥600 μg/L en la selección.

Criterios de exclusión

Sospecha de infección bacteriana activa o crónica (incluyendo Mycobacterium tuberculosis), fúngica, viral u otras (además de SARS-CoV-2).
A criterio del investigador, la progresión hacia la muerte es inminente e inevitable en las próximas 24 horas, independientemente del tratamiento administrado.
Intubación previa a la aleatorización.
Tratamiento previo con fármacos antirrechazo e inmunomoduladores en las últimas 2 semanas, o en los últimos 30 días o 5 semividas (lo que sea mayor) en el caso de anticuerpos terapéuticos inmunomoduladores o fármacos prohibidos, con excepción de hydroxychloroquine, chloroquine o corticosteroides.
Para la infección por COVID-19, se permite el tratamiento continuo con corticosteroides a las dosis establecidas según el SoC local. Para trastornos distintos al COVID-19, se permite el tratamiento continuo con corticosteroides a dosis de hasta prednisolone 10 mg diarios o equivalente.
Solo en pacientes de los Países Bajos, el uso de hydroxychloroquine y/o chloroquine en las últimas 2 semanas es criterio de exclusión.
Alanina transaminasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST) sérica >5 veces el límite superior de la normalidad, detectada dentro de las 24 horas en la selección o en el momento basal (según los rangos de referencia del laboratorio local), u otra evidencia de insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).
Recuento absoluto de neutrófilos en sangre periférica ≤1.000/mm3.
TFGe (tasa de filtración glomerular estimada) ≤30 mL/min/1,73 m2 (según la fórmula CKD-EPI).
Pacientes que estén recibiendo tratamiento con fármacos conocidos como inductores potentes o moderados de la isoenzima CYP2C9 y/o inhibidores potentes de CYP2C9 y/o inductores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A), y cuyo tratamiento no pueda interrumpirse ni cambiarse por otro medicamento antes de iniciar el tratamiento del estudio.
Pacientes con inmunodeficiencias innatas o adquiridas.
Pacientes que hayan recibido un trasplante de órgano sólido o de células madre.

Intervenciones

drug

DFV890

Comprimidos de DFV890 25 mg administrados por vía oral o nasogástrica a 50 mg b.i.d. durante 14 días en adición al SoC.

drug

Tratamiento estándar (SoC)

El SoC incluyó diversas terapias de soporte que abarcaron desde la administración de oxígeno suplementario hasta soporte de cuidados intensivos completo, junto con el uso de tratamiento antiviral, plasma de convalecientes, corticosteroides, antibióticos u otros agentes.

Estudio multicéntrico de fase 2, aleatorizado, controlado y abierto para evaluar la eficacia y seguridad de DFV890 en el tratamiento de pacientes infectados con SARS-CoV-2 con neumonía por COVID-19 y función respiratoria deteriorada