Resumen

El propósito de este estudio fue comparar el uso de lamivudina (3TC) o emtricitabina (FTC) sola versus la continuación de un régimen de terapia antirretroviral de alta actividad (HAART) en fracaso en niños, adolescentes y adultos jóvenes infectados con HIV. El estudio evaluó si existían cambios en el virus HIV y si había diferencias en la función inmune, la carga viral y los efectos adversos de la medicación entre ambos grupos durante 28 semanas. Los participantes fueron asignados a recibir 3TC o FTC solos o a continuar con su régimen de HAART en fracaso actual. Durante las primeras 28 semanas del estudio, si el participante fue aleatorizado al brazo de continuación del HAART, no se cambió a un régimen de HAART diferente o nuevo con potencial supresivo, sino que continuó con el régimen de HAART en fracaso actual. Sin embargo, si continuaba con HAART, el participante podía ser cambiado a un nuevo régimen si su médico tratante lo consideraba clínicamente necesario o si el participante alcanzaba ciertos criterios de finalización del estudio (por ejemplo, caída del CD4, aumento de la carga viral). Al finalizar las 28 semanas, el participante podía optar por permanecer en el/los medicamento(s) del grupo de estudio asignado o iniciar un nuevo régimen de HAART prescripto por su médico. Luego, se realizaría un seguimiento durante 24 semanas adicionales para comparar las diferencias en función inmune, carga viral y efectos adversos de la medicación entre los distintos grupos.

Descripción detallada

Actualmente, no existe un consenso claro para el manejo del fracaso virológico. En general, el fracaso de la terapia basada en inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa reversa (INNTR) debido a falta de adherencia se asocia con altas tasas de resistencia a los INNTR, mientras que el fracaso de la terapia basada en inhibidores de proteasa (IP) por falta de adherencia conlleva un riesgo mucho menor de resistencia a los IP. En el contexto de adherencia incompleta y fracaso virológico a pesar de las intervenciones educativas sobre adherencia, una estrategia óptima sería aquella que sirva de puente efectivo entre la interrupción del régimen de terapia antirretroviral (ARV) de alta actividad en fracaso y el inicio de un nuevo régimen de HAART. Esto brindaría tiempo para que las intervenciones destinadas a mejorar la adherencia sean efectivas, minimizando al mismo tiempo la acumulación de mutaciones adicionales de resistencia a los medicamentos. Dada la apremiante necesidad de una estrategia puente eficaz, la evidencia limitada sobre la seguridad y eficacia de este régimen puente, y el alto nivel de aceptabilidad para estudiar la monoterapia con 3TC o FTC como alternativa eficaz, el estudio P1094 propuso llevar a cabo un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que comparara el uso de la monoterapia con 3TC o FTC como régimen puente a corto plazo versus la continuación del HAART no supresivo en sujetos con falta de adherencia. Este estudio cerró anticipadamente por falta de reclutamiento, con solo 33 de los 344 participantes objetivo inscriptos. Por lo tanto, los análisis, incluido el análisis del resultado primario, son descriptivos. Solo pudieron realizarse los análisis del Paso 1 (el Paso 2 era observacional). Los siguientes análisis secundarios no pudieron realizarse: Cambios en la Resistencia Genotípica del HIV a los Medicamentos desde la Línea de Base; Cambios en la Capacidad de Replicación del HIV [Período de tiempo: 28 y 52 semanas]; Cambios en el Porcentaje de CD4 y el Recuento de Linfocitos T CD4+ [Período de tiempo: 52 semanas]; Cambios en los Niveles de ARN del HIV-1 [Período de tiempo: 52 semanas]; Cambios en la Activación Inmune [Período de tiempo: 28 y 52 semanas]; Número y Porcentaje de Sujetos con Eventos Clínicos Adversos [Período de tiempo: 52 semanas]; Adherencia Medida por Registro de los Últimos 3 Días [Período de tiempo: 52 semanas].

Elegibilidad

Edad mínima: 8 YearsEdad máxima: 24 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Age greater than or equal to 8 to less than 25 years of age, at study entry
Documentation of HIV-1 infection defined as positive results from two samples collected at different time points
Treatment experienced patients must have demonstrated failure on the current HAART regimen for 2 months or longer. These patients must have been on ARVs for at least a total of 6 months prior to entry. Thus, if the failing regimen was the first ARV regimen, then the patient must have been on that initial regimen for a minimum of 6 months total.
CD4+ T cell count greater than or equal to 100 cells/mm3 (confirmed on at least two occasions within 6 months of study entry, including the screening value)
Documentation of the M184V mutation on genotypic testing at any time prior to study entry
In the best judgment of the clinical site team, concerns about the subject's ability to adhere made it unsuitable to initiate a new optimal HAART regimen for at least 6 months.
Subject had not become adherent despite site's adherence interventions
Female subjects of reproductive potential engaging in sexual activity that could lead to pregnancy had to agree to avoid pregnancy during the entire 52 week trial and to consistently and appropriately use at least two of the following contraception methods: condoms, diaphragm or cervical cap with spermicide, IUD, hormonal-based contraception. A list of acceptable methods can be found at the FDA Birth Control Guide (http://www.fda.gov/womens).
Parent/legal guardian or subject able and willing to provide signed informed consent when applicable
Met requirements for completion of Step 1
Subject/guardian agree to continue participation in Step 2
ViroSeq assay results had been received by site and reviewed by investigator

Criterios de exclusión

Positive hepatitis B surface antigen or known active hepatitis B infection.
Pregnant or breastfeeding.
Active malignancy within the past 2 years.
Current immunosuppressive therapy, including the equivalent of greater than 1 mg/kg/per day or greater than 20 mg total daily dose of prednisone in the 2 weeks preceding screening. Subjects for whom long-term systemic corticosteroid therapy (greater than 2 weeks) was anticipated were excluded. \[Note: non-steroidal anti-inflammatory agents and inhaled, nasal, and topical corticosteroids were not excluded as immunosuppressive therapy.\]
Prior immunization with an HIV-specific vaccine
Greater than or equal to 1 CDC class C event within the past 12 months.
Renal disease (as defined by estimated creatinine clearance less than 50 mL/min/1.73m2 confirmed on two occasions within 3 months of screening).
Active opportunistic infections, including active tuberculosis (TB).
Current treatment for active systemic TB. If recent, infection must have completed treatment course. INH treatment for latent TB is allowed.
Viral load greater than 250,000 copies/mL at screening.
Known greater than or equal than Grade 3 of any of the following laboratory toxicities within 30 days prior to study entry: neutrophil count, hemoglobin, platelets, AST, ALT, lipase, serum creatinine. Note: Subjects could be re-screened and enrolled if repeat value was less than Grade 3 without signs or symptoms of related organ dysfunction.
Known greater than or equal to Grade 4 laboratory toxicities within 30 days prior to study entry, except with approval of the study team.
For subjects who were not taking 3TC or FTC at the time of screening: Documented prior intolerance or adverse effect reasonably attributed to 3TC or FTC that resulted in permanent discontinuation.
Problems with non-adherence attributed to modifiable structural barriers, such as lack of resources (e.g., insurance, transportation).

Evaluación de la Monoterapia con 3TC o FTC en Comparación con la Continuación del HAART como Estrategia Antirretroviral Puente en Niños, Adolescentes y Adultos Jóvenes con Falta Persistente de Adherencia que Fracasan al HAART y Presentan la Mutación de Resistencia M184V.

Resumen

Descripción detallada

Elegibilidad

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Intervenciones

HAART regimen

3TC or FTC monotherapy

Ubicaciones

Hospital General de Agudos Buenos Aires Argentina NICHD CRS (5082)

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