Resumen

Este estudio de investigación se realiza para evaluar la respuesta de diferentes tipos de cáncer al medicamento llamado larotrectinib. El cáncer debe presentar una alteración en un gen específico (NTRK1, NTRK2 o NTRK3). Larotrectinib es un medicamento que bloquea la acción de estos genes NTRK en las células cancerosas y, por lo tanto, puede utilizarse para tratar el cáncer.

Descripción detallada

El objetivo primario de este estudio es investigar la eficacia de larotrectinib para el tratamiento de tumores sólidos avanzados que albergan una fusión del receptor tirosina cinasa neurotrófico (NTRK) de tipos 1 a 3 en niños y adultos. Los objetivos secundarios comprenden la eficacia y seguridad de larotrectinib en diferentes tipos de tumores con fusión de NTRK.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Tener al menos 18 años de edad.
Neoplasia maligna localmente avanzada o metastásica con fusión del gen NTRK1, NTRK2 o NTRK3, identificada mediante ensayos moleculares realizados de manera rutinaria en laboratorios certificados por CLIA o con certificación equivalente. Los sujetos con fusión de NTRK identificada en un laboratorio cuya certificación CLIA o equivalente no pueda ser confirmada por el Patrocinador en el momento del consentimiento pudieron haber sido incorporados a la Cohorte 9 según las versiones del protocolo 1.0 a 8.0. A partir de la versión 9.0 del protocolo: se requiere la certificación CLIA o equivalente del laboratorio que realiza el ensayo de fusión. Sin embargo, los pacientes podrán ser incluidos previa consulta con el patrocinador si el laboratorio que realiza el ensayo de fusión no cuenta con certificación CLIA o equivalente.
Sujetos que hayan recibido terapia estándar previa apropiada para su tipo de tumor y estadio de enfermedad, o que no cuenten con alternativas de tratamiento satisfactorias y que, a criterio del Investigador, sea poco probable que toleren o se beneficien de manera clínicamente significativa de la terapia estándar apropiada.
Los sujetos deben tener al menos una lesión medible según la definición de RECIST v1.1 (Eisenhauer et al. 2009). Los sujetos con tumores sólidos sin enfermedad medible por RECIST v1.1 (por ejemplo, solo enfermedad evaluable) habían sido elegibles para la incorporación a la Cohorte 8 según las versiones del protocolo 1.0 a 8.0, independientemente del tipo de tumor. Los sujetos con tumores primarios del SNC deben cumplir los siguientes criterios:
Haber recibido tratamiento previo que incluya radioterapia y/o quimioterapia, con la radioterapia completada >12 semanas antes del C1D1 de la terapia, según lo recomendado o apropiado para ese tipo de tumor del SNC.
Tener ≥1 sitio de enfermedad medible en dos dimensiones (confirmado por resonancia magnética [RM] y evaluable por criterios RANO), con un tamaño de al menos una de las lesiones medibles ≥1 cm en cada dimensión y observado en más de un corte de imagen.
Estudio de imagen realizado en los 28 días previos a la incorporación. Si el paciente recibe corticosteroides, la dosis debe ser estable durante al menos 7 días inmediatamente antes y durante el estudio de imagen.
Debe ser neurológicamente estable, basándose en un examen neurológico estable durante los 7 días previos a la incorporación.
Para los sujetos elegibles para incorporarse a la cohorte de salud ósea, el criterio de inclusión 3 se modifica de la siguiente manera:
Los sujetos deben tener al menos una lesión en el momento basal (medible o no medible según la definición de RECIST v1.1 o los criterios RANO, según corresponda al tipo de tumor).
Los sujetos con tumores primarios del SNC deben ser neurológicamente estables basándose en un examen neurológico estable durante los 7 días previos a la incorporación.
Estado funcional: puntuación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤3. Si se incorpora con tumor primario del SNC a evaluar por RANO, puntuación de Karnofsky (KPS) ≥50%.
Tejido tumoral previo al tratamiento (obligatorio). Si no puede obtenerse tejido fresco ni se dispone de tejido de archivo, los pacientes podrán ser incorporados previa consulta con el patrocinador.
Función orgánica adecuada definida por los siguientes criterios:
AST sérico y ALT sérico <2,5 × límite superior de lo normal (LSN), o AST y ALT <5 × LSN si las anomalías de la función hepática se deben a la neoplasia maligna subyacente.
Bilirrubina total <2,5 × LSN, excepto en el contexto de obstrucción biliar. Los sujetos con antecedentes conocidos de enfermedad de Gilbert y elevación aislada de la bilirrubina indirecta son elegibles.
Creatinina sérica <2,0 × LSN O tasa de filtración glomerular estimada ≥30 mL/minuto mediante la fórmula de Cockcroft-Gault: (140 - edad) × peso corporal (kg) × 0,85 (si es mujer) / creatinina sérica (mg/dL) × 72; cualquiera de los dos resultados es aceptable para la incorporación.
Capacidad de cumplir (o de que el tutor garantice el cumplimiento) con el tratamiento ambulatorio, el seguimiento de laboratorio y las visitas clínicas requeridas durante toda la duración de la participación en el estudio.
Disposición de hombres y mujeres con potencial reproductivo para utilizar dos métodos anticonceptivos efectivos, definidos como uno utilizado por el sujeto y otro por su pareja, durante todo el tratamiento y durante 1 mes tras la finalización del estudio.
Solo para sujetos elegibles para incorporarse a la cohorte de salud ósea: esperanza de vida de al menos 6 meses, a criterio del investigador.

Criterios de exclusión

Infarto de miocardio en los 3 meses previos al cribado.
Agente en investigación o terapia antineoplásica en las 2 semanas previas al inicio planificado de larotrectinib o 5 semividas, lo que sea más corto, y sin recuperación de las toxicidades agudas y/o clínicamente significativas de dicha terapia.
Progresión previa durante el tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa aprobados o en investigación dirigidos a TRK. Los sujetos que recibieron menos de 28 días de tratamiento y lo discontinuaron por intolerancia o toxicidad son elegibles.
Metástasis cerebrales sintomáticas o inestables. (Nota: Los sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas son elegibles para participar en el estudio.) Los sujetos con tumores primarios del SNC son elegibles.
Neoplasia maligna concurrente no controlada que limitaría la evaluación de la eficacia de larotrectinib. Las afecciones permitidas pueden incluir, entre otras, cánceres in situ de cuello uterino, mama o piel, cáncer superficial de vejiga, cáncer de próstata en estadio limitado y cánceres basocelulares o espinocelulares de la piel.
Infección bacteriana, viral o fúngica sistémica activa no controlada, grado ≥2 según CTCAE; enfermedad cardiovascular inestable u otra enfermedad sistémica que limitara el cumplimiento con los procedimientos del estudio. La enfermedad cardiovascular inestable se define como:
En adultos, hipertensión persistentemente no controlada definida como presión arterial (PA) sistólica >150 mmHg y/o PA diastólica >100 mmHg a pesar de la terapia antihipertensiva.
Accidente cerebrovascular en los 3 meses previos al cribado.
Imposibilidad de discontinuar el tratamiento con un inhibidor o inductor potente de CYP3A4.
Recuperación en curso de eventos adversos/reacciones adversas a medicamentos (RAM) debidos a tratamientos previos (excluyendo alopecia). La incorporación solo se recomienda una vez que el evento adverso/RAM se resuelva o recupere a los valores basales o al menos al grado 1 de CTCAE.
Hipersensibilidad conocida o sospechada contra la sustancia activa o cualquiera de los excipientes del medicamento en investigación (IMP).
Antecedentes conocidos de infección por VIH. Todos los pacientes deben ser cribados para VIH hasta 28 días antes del inicio del fármaco del estudio mediante una prueba de sangre para VIH según las regulaciones locales.
Infección por VHB o VHC. Todos los pacientes deben ser cribados para VHB y VHC hasta 28 días antes del inicio del fármaco del estudio utilizando el panel de laboratorio rutinario para virus de hepatitis. Los pacientes positivos para HBsAg o HBcAb serán elegibles si son negativos para ADN del VHB. Los pacientes positivos para anticuerpos anti-VHC serán elegibles si son negativos para ARN del VHC.

Ubicaciones

Hospital Alemán

Buenos Aires, Ciudad Auton. de Buenos Aires, Argentina

Centro Estudios Médicos e Invest. Clínicas "Dr. N. Quirno"

Buenos Aires, Ciudad Auton. de Buenos Aires, Argentina

Fundación Cenit para la Investigación en Neurociencias

CABA, Ciudad Auton. de Buenos Aires, Argentina

Centro Medico Austral

TBC, Ciudad Auton. de Buenos Aires, Argentina

Centro Médico San Roque

San Miguel de Tucumán, Tucumán Province, Argentina

Estudio para determinar la eficacia del medicamento larotrectinib en adultos con diferentes tipos de cáncer sólido con una alteración en los genes denominada fusión de NTRK