Resumen

El propósito de este estudio es evaluar si la coadministración de belimumab y un ciclo único de rituximab optimizará el tratamiento con belimumab, lo que resultará en mejoras del estado clínico con un perfil de seguridad favorable, comparando sujetos aleatorizados a belimumab más rituximab frente a belimumab más placebo de rituximab. Aproximadamente 292 sujetos serán aleatorizados en proporción 1:2:1 a uno de 3 brazos de tratamiento: belimumab más placebo de rituximab (Brazo A, control), belimumab más rituximab (Brazo B, combinación), o belimumab más tratamiento estándar (Brazo C, referencia). Belimumab se administrará por vía subcutánea (SC) y el placebo de rituximab o rituximab se administrará mediante infusiones intravenosas (IV). La duración total del estudio es de 104 semanas.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Sujetos con puntuación SLEDAI-2K en el cribado ≥6 (esta puntuación corresponde al total; la actividad serológica, es decir, la positividad para anticuerpos anti-ADN de doble cadena [anti-dsDNA] y/o la hipocomplementemia no es requerida en la evaluación SLEDAI-2K, pero se puntúa si está presente).
Sujetos con resultados de autoanticuerpos inequívocamente positivos, definidos como título de anticuerpos antinucleares (ANA) ≥1:80 y/o resultado positivo de anticuerpos anti-dsDNA (≥30 Unidades Internacionales por mililitro [UI/mL]) en 2 momentos independientes, de la siguiente manera: resultados positivos de 2 momentos independientes dentro del período de cribado del estudio, debiendo estar basados en los resultados del laboratorio central del estudio; o bien un resultado histórico positivo y un resultado positivo durante el período de cribado.
Sujetos de sexo masculino y/o femenino. Una sujeto femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está en período de lactancia, y al menos una de las siguientes condiciones aplica: no es una mujer en edad fértil (MEF), o es una MEF que acepta seguir las pautas anticonceptivas durante el período de tratamiento y durante al menos 16 semanas después de la última dosis de belimumab, o al menos 12 meses después de la última dosis de rituximab o placebo de rituximab.
Capacidad para otorgar consentimiento informado firmado, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones indicados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.
Los sujetos deben tener ≥18 años de edad al momento de la firma del consentimiento informado.
Sujetos con diagnóstico clínico de LES basado en 4 o más de los 11 criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR).
Sujetos que se encuentran bajo un régimen de tratamiento estable para LES que consiste en cualquiera de estos medicamentos (solos o en combinación) durante al menos 30 días previos al Día 1 (es decir, el día de la primera dosis del tratamiento del estudio), con la excepción de que se permitirá el cambio de un agente por otro de la misma clase por razones de tolerabilidad o disponibilidad dentro de los 30 días anteriores al Día 1: corticosteroides (prednisona o equivalente de prednisona; para sujetos con dosis diarias alternadas de corticosteroides, se utilizará el promedio de 2 dosis diarias para calcular la dosis diaria promedio); cualquier agente inmunosupresor o inmunomodulador, incluyendo methotrexate, azatioprina, leflunomida, micofenolato (incluyendo micofenolato mofetilo, clorhidrato de micofenolato mofetilo y micofenolato sódico), inhibidores de la calcineurina (p. ej., tacrolimus, ciclosporina), sirolimus, cyclophosphamide oral, 6-mercaptopurina, mizoribina o talidomida; antipalúdicos (p. ej., hidroxicloroquina, cloroquina, quinacrina); antiinflamatorios no esteroides (AINEs).

Criterios de exclusión

Evidencia de tuberculosis (TB) activa o latente, que puede incluir historia clínica y exploración física, radiografías de tórax (posteroanterior y lateral), y prueba de detección de TB: ya sea una prueba cutánea de tuberculina (TST) positiva (definida como induración cutánea ≥5 mm a las 48-72 horas, independientemente del antecedente de vacunación con BCG u otras vacunas) o una prueba QuantiFERON-TB Gold Plus positiva (no indeterminada).
Alergias significativas a anticuerpos monoclonales humanizados.
Antecedente de hipersensibilidad a belimumab y/o rituximab, títulos conocidos de anticuerpos humanos antirratón, o antecedente de reacciones de hipersensibilidad al ser tratado con otros anticuerpos monoclonales diagnósticos o terapéuticos.
Linfoma, leucemia o cualquier neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto carcinoma basocelular o epitelial escamoso de piel resecados sin evidencia de enfermedad metastásica durante 3 años.
Alanina aminotransferasa (ALT) mayor de 2 veces el límite superior normal (LSN).
Bilirrubina mayor de 1,5 veces el LSN (bilirrubina aislada mayor de 1,5 veces el LSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa es menor del 35%).
Deficiencia de inmunoglobulina A (IgA) (nivel de IgA inferior a 10 miligramos por decilitro [mg/dL]).
Inmunoglobulina G (IgG) inferior a 250 mg/dL. Solo para Alemania, IgG inferior a 400 mg/dL.
Enfermedad hepática o biliar inestable actual según criterio del investigador, definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis.
Insuficiencia cardíaca grave (Clase IV de la New York Heart Association) u otra enfermedad cardíaca grave no controlada.
Intervalo QT corregido (QTc) mayor de 450 milisegundos (ms) o QTc mayor de 480 ms en sujetos con bloqueo de rama.
Sujetos con antecedente de trasplante de un órgano mayor (p. ej., corazón, pulmón, riñón, hígado) o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula ósea.
Sujetos con evidencia clínica de enfermedades agudas o crónicas significativas, inestables o no controladas, no atribuibles a LES (es decir, enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hematológicas, gastrointestinales, hepáticas, renales, neurológicas, psiquiátricas, malignas o infecciosas) que, en opinión del investigador principal, pudieran interferir con los resultados del estudio o exponer al sujeto a un riesgo indebido.
Sujetos con enfermedad renal lúpica grave (definida por proteinuria mayor de 6 gramos [g]/24 horas o equivalente mediante cociente proteína/creatinina en orina aislada, o creatinina sérica mayor de 2,5 mg/dL), o con nefritis activa grave que requiera terapia de inducción no permitida por el protocolo (p. ej., cyclophosphamide IV), o que hayan requerido hemodiálisis o dosis elevadas de prednisona o equivalente (mayor de 100 mg/día) dentro de los 90 días previos al Día 1.
Sujetos con evidencia de riesgo grave de suicidio, incluyendo cualquier antecedente de conducta suicida en los últimos 6 meses y/o ideación suicida de tipo 4 o 5 en la Escala de Evaluación de Riesgo de Suicidio de Columbia (C-SSRS) en los últimos 2 meses, o que, en opinión del investigador, representen un riesgo significativo de suicidio.
Sujetos que hayan recibido vacuna(s) viva(s) dentro del mes previo al cribado, o que tengan planificado recibirlas durante el período de cribado o durante el estudio.
Sujetos que hayan recibido cualquiera de las siguientes terapias previas/concomitantes dentro de los 364 días anteriores al Día 1: belimumab; rituximab; abatacept; cualquier terapia dirigida a células B (agentes anti-CD20 distintos de rituximab, anti-CD22 [epratuzumab], anti-CD52 [alemtuzumab], proteína de fusión del receptor de BLyS [BR3], activador transmembrana e interactor de modulador de calcio y ligando de citofilinacineurina [TACI] Fc, anti-BAFF [LY2127399], agentes anti-interferón alfa o anti-BLyS distintos de belimumab); un agente biológico en investigación distinto a la terapia dirigida a células B (p. ej., abetimus sódico, anticuerpo anti-CD40L [BG9588/IDEC 1311]; el término agente en investigación aplica a cualquier medicamento no aprobado para su comercialización en el país en que se utiliza).
Sujetos que hayan requerido 3 o más ciclos de corticosteroides sistémicos dentro de los 364 días previos al Día 1. (Se permiten corticosteroides tópicos o inhalados.)
Sujetos que hayan recibido cualquiera de los siguientes dentro de los 90 días previos al Día 1: terapia anti-Factor de Necrosis Tumoral (anti-TNF) (p. ej., adalimumab, etanercept, infliximab); antagonista del receptor de interleucina-1 (anakinra); inmunoglobulina intravenosa (IGIV); dosis elevadas de prednisona o equivalente (mayor de 100 mg/día); plasmaféresis.
Sujetos que hayan recibido cualquiera de los siguientes dentro de los 60 días previos al Día 1: un agente no biológico en investigación (el término agente en investigación aplica a cualquier medicamento no aprobado para su comercialización en el país en que se utiliza); cyclophosphamide IV y, solo para Alemania, cyclophosphamide oral; cualquier inyección de corticosteroide (p. ej., intramuscular [IM], intraarticular o IV).
Prueba de anticuerpos contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positiva.
Serología positiva para Hepatitis B (HB), definida como antígeno de superficie de HB positivo (HBsAg+) O anticuerpo contra el core de HB positivo (HBcAb+).
Prueba de anticuerpos contra Hepatitis C (HCV) positiva.
Sujetos con dependencia actual al alcohol o drogas, o antecedente de abuso o dependencia de alcohol o drogas dentro de los 364 días previos al Día 1.
Sensibilidad a cualquiera de los tratamientos del estudio, sus componentes, o alergia a medicamentos u otras sustancias que, en opinión del investigador, contraindiquen la participación en el estudio.
Incapacidad para administrar el tratamiento del estudio (belimumab) mediante inyección SC y sin contar con otro recurso confiable para administrar la inyección.
Herpes zóster sintomático dentro de los 3 meses previos al cribado.
Neutrófilos inferiores a 1,5 × 10⁹.
Sujetos con infección aguda o crónica que requiera manejo, incluyendo: tratamiento supresor activo para infección crónica como pneumocystis, citomegalovirus, virus del herpes simple, herpes zóster o micobacterias atípicas; hospitalización por tratamiento de infección dentro de los 60 días previos al Día 1; infección que haya requerido tratamiento con antibióticos parenterales (IV o intramuscular [IM]) (antibacterianos, antivirales, antifúngicos o antiparasitarios) dentro de los 60 días previos al Día 1. Se permite el tratamiento antiinfeccioso profiláctico.
Sujetos con lupus activo grave del sistema nervioso central (SNC) (incluyendo convulsiones, psicosis, síndrome cerebral orgánico, accidente cerebrovascular [ACV], cerebritis o vasculitis del SNC) que haya requerido intervención terapéutica dentro de los 60 días previos al Día 1.
Sujetos con un procedimiento quirúrgico planificado, anomalía de laboratorio o condición (p. ej., acceso venoso deficiente) que, en opinión del investigador principal, haga al sujeto inadecuado para el estudio.
Sujetos con antecedente de reacción anafiláctica a la administración parenteral de agentes de contraste, proteínas humanas o murinas, o anticuerpos monoclonales.

Intervenciones

drug

Belimumab

Belimumab se administrará mediante inyección SC una vez por semana con autoinyector en el muslo o abdomen.

drug

Rituximab

Rituximab se administrará mediante infusión IV de 1000 mg en la Semana 4 y en la Semana 6.

drug

Placebo de rituximab

Solución salina se administrará mediante infusiones IV en la Semana 4 y en la Semana 6.

drug

Tratamiento estándar (incluyendo inmunosupresores)

El tratamiento estándar incluirá medicamentos estables para LES, incluyendo inmunosupresores, administrados desde el inicio hasta la Semana 104.

drug

Tratamiento estándar (excluyendo inmunosupresores)

El tratamiento estándar sin inmunosupresores incluirá antipalúdicos, AINEs y/o corticosteroides con dosis equivalente de prednisona ≤5 mg/día, administrado hasta la Semana 104.

drug

Reducción gradual de corticosteroides

La reducción gradual de corticosteroides incluirá dosis equivalentes de prednisona ≤5 mg/día en todos los brazos hasta la Semana 104.

Estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 104 semanas, para evaluar la eficacia y seguridad de belimumab administrado en combinación con rituximab en sujetos adultos con lupus eritematoso sistémico (LES)

Resumen

Elegibilidad

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Intervenciones

Belimumab

Rituximab

Placebo de rituximab

Tratamiento estándar (incluyendo inmunosupresores)

Tratamiento estándar (excluyendo inmunosupresores)

Reducción gradual de corticosteroides

Ubicaciones

GSK Investigational Site

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