Ensayo piloto de prueba de concepto para demostrar la eficacia de ivermectin en la reducción de la replicación de SARS-CoV-2 en estadios tempranos de COVID-19

Descripción detallada

Ivermectin es un agente antiparasitario semisintético perteneciente al grupo de las avermectinas, fármacos aislados de Streptomyces avermitilis. Ivermectin es ampliamente utilizado en humanos y animales, con millones de dosis administradas anualmente a través de programas de distribución masiva de medicamentos coordinados por la Organización Mundial de la Salud (OMS - 2016). Desde 1980, ivermectin ha sido incluido en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS - 2019). Este medicamento se administra por vía oral y se utiliza habitualmente para el tratamiento de nemátodos y ectoparásitos, siendo el medicamento de primera elección para la oncocercosis, la filariasis linfática, la sarna y la estrongilosis. Hasta la fecha, la dinámica de la carga viral de SARS-CoV-2 no ha sido claramente determinada. Sin embargo, han surgido trabajos que tienden a una caracterización preliminar del comportamiento de la carga viral (CV). Uno de ellos, el más relevante, incluye el trabajo realizado por Kai-Wang que muestra el comportamiento de la CV durante los 30 días anteriores al inicio de los síntomas de COVID-19 (Kai-Wang To et al; 2020). En este trabajo se evaluó un promedio de 7,5 muestras orofaríngeas de individuos con COVID-19 grave (n=10) y moderado (n=13). El tiempo entre el inicio de los síntomas y la hospitalización osciló entre 0 y 13 días, con una media de 4 días. La mediana de la CV en el día 0 en todos los pacientes fue de 5,2 log10 copias/mL, sin diferencias significativas entre los grupos de COVID-19 grave y moderado. El pico de carga viral observado durante la primera semana desde el inicio de los síntomas tuvo una mediana igual a 6,91 (Q1-Q3: 4,27-7,40) y 5,29 (Q1-Q3: 3,91-7,56) log10 copias/mL en pacientes con COVID-19 grave y moderado, respectivamente. No hubo diferencia significativa entre ambos grupos (p=0,52). Asimismo, no se observó diferencia entre pacientes con y sin comorbilidades (n de pacientes igual a 12 y 11, respectivamente) en cuanto a la CV inicial (p=0,49) y la CV pico (p=0,29). Sin embargo, se observó que el pico de CV se asoció directamente con la edad del paciente (R2=0,48 y p=0,02). En un análisis combinado de todos los pacientes (n=23), se observó que la CV crece en los primeros días tras el inicio de los síntomas y que, entre los días 5 y 6, la CV cae abruptamente, alcanzando un valor medio inferior, aunque similar al del día 0. El comportamiento general de la CV desde el día 9 al 30 mostró una pendiente negativa (caída de CV) igual a -0,15 (intervalo de confianza del 95%: -0,19 a -0,11) log10 por día. Cabe destacar que al día 20 desde el inicio de los síntomas, la media de la CV continúa siendo cuantificable (4 log10 copias/mL), y que 7/23 (30%) pacientes muestran detección de ARN viral después de ese día. En otro trabajo se estudió la CV de 17 pacientes con una mediana de edad de 59 años (rango 26-76 años) que dieron positivo para SARS-CoV-2 (Zou et al; 2020). No obstante, la medición de la CV mediante hisopado nasal se realizó en 16 pacientes y la cuantificación se realizó de forma relativa, expresada en valores de Ct (umbral de ciclo), que se relaciona con las copias de CV detectadas en la reacción molecular: a menor valor de Ct, mayor CV, y viceversa. La característica destacable de dicho trabajo es que la dinámica de la CV varía ampliamente de un paciente a otro. A diferencia del trabajo de Kai-Wang To et al. \[1\], el pico de CV parece ocurrir más tempranamente (primeros tres días), mientras que la caída abrupta de la CV se produce aproximadamente al día 6, a partir del cual la CV es indetectable en la mayoría de los pacientes. Solo muy pocos pacientes muestran ARN viral detectable después de 10 días desde el inicio de los síntomas. En otro trabajo se estudiaron hisopados faríngeos realizados en 67 pacientes (Pan et al; 2020). Se observó una dinámica de CV similar a la reportada por Kai-Wang To et al., con una CV de aproximadamente 4 a 5 log10 copias/mL en el día 0 del inicio de los síntomas, un pico al día 6/7 (8 log10 copias/mL) y una caída abrupta desde el día 8 del inicio de los síntomas. Se observa un inicio transitorio de viremia con una CV de 4 log10 copias/mL hasta el día 15 desde el inicio de los síntomas. Finalmente, en el trabajo publicado por Wölfel et al. \[4\] se observa una dinámica mucho más acelerada que la de los trabajos de Kai-Wang To et al. y Pan et al. (Wölfel et al; 2020), con el pico apareciendo mucho antes del día 4 desde el inicio de los síntomas en los nueve pacientes estudiados. Adicionalmente, en 8 pacientes la CV cae abruptamente alcanzando valores por debajo del límite de cuantificación (2 log10 copias/mL) en los días 10-11 posteriores al inicio de los síntomas. Aunque existen recaídas transitorias de la CV después del día 10, este valor se mantiene muy cercano al límite de cuantificación del estudio. En conclusión, si se consideran los trabajos de Kai-Wang y Pan, se esperaría una mayor vida media del ARN viral al día 10 tras el inicio de los síntomas. Aunque en los trabajos de Zou y Wölfel el pico ocurre mucho antes de los primeros cinco días y la negativización viral ocurre después del día 10-11 del inicio de los síntomas. La variabilidad metodológica entre los distintos trabajos es un factor limitante a la hora de comparar los resultados. Por ello, dada la muestra de Kai Wang et al (n=23) y Zou et al (n=67), se sugiere utilizar estos trabajos como referencia y considerar los trabajos de Pan (n=17) y Wölfel (n=9) como parte de la diversidad de comportamiento. Es importante definir el período en el que se debe iniciar la terapia desde el inicio de los síntomas, para que la caída abrupta observada post-pico no sea un factor que sesgue el potencial efecto antiviral del fármaco. Teniendo en cuenta estos antecedentes junto con el estudio preliminar con ivermectin, no es posible definir un resultado específico y progresivo para la reducción de la CV, pero puede expresarse en un porcentaje de variación con respecto a la población control (sin tratamiento) al final del tratamiento. Esta diferencia porcentual entre la población tratada y la no tratada debe ser mayor que la variación observada para el día o período de estudio en los pacientes incluidos en los trabajos mencionados, ya que dicha diferencia porcentual replicaría el comportamiento en nuestra población control.