Resumen

Este fue un estudio aleatorizado, abierto, de dos brazos, en grupos paralelos, de prueba de concepto no confirmatorio, que evaluó la eficacia y la seguridad de LNP023 comparado con rituximab en sujetos con nefropatía membranosa idiopática (primaria) (iMN) con alto riesgo de progresión de la enfermedad, definido sobre la base de un título de anticuerpos anti-Receptor de Fosfolipasa A2 (PLA2R) ≥ 60 RU/mL y proteinuria con proteína urinaria (PU) ≥ 3,5 g/24 h.

Descripción detallada

El estudio global fue planificado por un total de 65 semanas e incluyó: * Una fase de selección de hasta 12 semanas. * Una fase de tratamiento de hasta 24 semanas. * Un período de seguimiento postratamiento de 29 semanas. Según la enmienda de protocolo V01, los sujetos fueron aleatorizados 1:1 a LNP023 (fármaco en investigación) o rituximab (comparador), siguiendo el esquema de dosificación siguiente: * LNP023 50 mg por vía oral dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 200 mg por vía oral dos veces al día durante 20 semanas. * Rituximab 1 g en infusiones intravenosas el Día 1 y el Día 15. Inicialmente, según el protocolo V00, se planeó aleatorizar a los sujetos en una proporción 1:1:1 a 3 brazos de tratamiento: * LNP023 a dosis baja: LNP023 10 mg por vía oral dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 50 mg por vía oral dos veces al día durante 20 semanas. * LNP023 a dosis alta: 25 mg por vía oral dos veces al día durante 4 semanas, seguido de 200 mg por vía oral dos veces al día durante 20 semanas. * Rituximab 1 g en infusiones intravenosas el Día 1 y el Día 15. Tras la implementación de la enmienda de protocolo 1, los sujetos en curso fueron cambiados a la dosis de 200 mg dos veces al día después de sus primeras 4 semanas de tratamiento. 3 sujetos completaron el tratamiento bajo el protocolo V00. Los datos de FC/FD de los 3 sujetos que completaron el protocolo V00 no están incluidos en los resultados del estudio. El motivo principal de la enmienda de protocolo V01 fue alinear los resultados con los datos del análisis intermedio de los ensayos de fase 2 en curso con LNP023, que habían demostrado una inhibición de la vía alternativa del complemento dependiente de la dosis y los mejores resultados de eficacia con LNP023 a una dosis de 200 mg. El estudio fue terminado anticipadamente, luego del análisis intermedio de 12 sujetos con LNP023 y 14 sujetos con rituximab, dado que ya era posible predecir en ese momento que el objetivo primario de superioridad de LNP023 frente a rituximab en la reducción de la RPCR a las 24 semanas no podría alcanzarse si el estudio continuaba hasta su finalización.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Sujetos adultos de sexo femenino o masculino (≥ 18 años) en la visita de selección con diagnóstico de nefropatía membranosa idiopática (primaria) confirmado por biopsia renal dentro de los 36 meses previos a la selección. Podrá realizarse una biopsia renal en cualquier momento durante el período de preinclusión para confirmar el diagnóstico de NM y facilitar la elegibilidad del sujeto, en caso de que la biopsia más reciente se haya realizado con más de 36 meses de antelación a la visita de selección.
Título de anticuerpos anti-PLA2R ≥ 60 RU/mL en la visita de selección. Si los centros optan por utilizar un laboratorio local, con acuerdo previo del patrocinador, podrá emplearse un título anti-PLA2R realizado dentro de las 4 semanas anteriores a la visita de selección.
Proteína urinaria ≥ 3,5 g/24 h en las visitas de selección y de inicio.
Reducción ≤ 50% tanto en el nivel de anti-PLA2R como en la proteína urinaria de 24 h entre la selección y el inicio.
TFG estimada (usando la fórmula CKD-EPI) ≥ 30 mL/min por 1,73 m2 en la visita de selección.
Recibir una dosis estable a la dosis máxima recomendada según las guías locales, o la dosis máxima tolerada de IECAs y/o ARAs II y/o estatinas y/o diuréticos durante al menos 8 semanas antes del Día 1.
Vacunación contra Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae (de acuerdo con las guías locales) al menos 28 días antes del Día 1 y no más de 5 años antes del Día 1.

Criterios de exclusión

Causas secundarias de NM, como enfermedades autoinmunes sistémicas, neoplasias malignas sólidas o hematológicas, infecciones o ingesta crónica de fármacos (p. ej., sales de oro, AINEs, penicilaminas).
Biopsia renal diagnóstica que muestre evidencia de formación de semilunas en los glomérulos, sugestiva de un diagnóstico alternativo o adicional a la NM idiopática primaria.
Tratamiento previo con agentes depletores o modificadores de células B, tales como, sin limitarse a, rituximab, belimumab, daratumumab o bortezomib.
Tratamiento previo con agentes inmunosupresores como ciclofosfamida, clorambucilo, micofenolato mofetilo (o equivalente), ciclosporina, tacrolimus o azatioprina dentro de los 90 días anteriores al Día 1. Se permite el uso de corticosteroides sistémicos a dosis bajas, aunque el sujeto debe haber recibido una dosis estable equivalente a ≤ 10 mg de prednisolona durante al menos 90 días antes del Día 1.
Tratamiento previo con gemfibrozil o inhibidores potentes de CYP2C8, como clopidogrel, dentro de los 7 días anteriores al Día 1.
Presencia o sospecha (según el criterio del investigador) de infección activa dentro de los 30 días anteriores al Día 1, o antecedentes de infecciones bacterianas graves recurrentes.
Contraindicaciones conocidas para el uso de rituximab, incluyendo hipersensibilidad a la sustancia activa o a proteínas murinas, o a cualquiera de los excipientes (citrato de sodio, polisorbato 80, cloruro de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, agua para inyectables). Otras contraindicaciones para el uso de rituximab incluyen: infección activa grave, pacientes en estado de inmunodepresión grave, insuficiencia cardíaca grave (clase IV según la NYHA) o enfermedad cardíaca grave no controlada.

Ensayo Clínico Aleatorizado, Abierto, de Dos Brazos, en Grupos Paralelos, de Prueba de Concepto para Investigar la Eficacia y Seguridad de LNP023 Comparado con Rituximab en el Tratamiento de Sujetos con Nefropatía Membranosa Idiopática

Resumen

Descripción detallada

Elegibilidad

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Intervenciones

LNP023

Rituximab

Ubicaciones

Novartis Investigative Site

Novartis Investigative Site

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