El propósito de este estudio fue investigar la actividad de dabrafenib en combinación con trametinib en niños y adolescentes con glioma de bajo grado (GBG) con mutación BRAF V600 positiva o glioma de alto grado (GAG) en recaída o refractario.
Este estudio combina dos cohortes pediátricas de glioma (cohortes de GBG y GAG) en un estudio multicéntrico, abierto, de fase II: * La cohorte de GBG es una parte multicéntrica, aleatorizada, abierta de este estudio de fase II, llevada a cabo en niños y adolescentes con GBG positivo para la mutación BRAF V600 cuyo tumor era irresecable y que requerían el primer tratamiento sistémico. Los participantes de la cohorte de GBG fueron aleatorizados en proporción 2:1 para recibir dabrafenib más trametinib o carboplatino con vincristina. * La cohorte de GAG es una parte multicéntrica, de un solo brazo, abierta de este estudio de fase II, llevada a cabo en niños y adolescentes con tumores GAG positivos para la mutación BRAF V600, refractarios o en recaída, luego de haber recibido al menos un tratamiento estándar previo. La duración del tratamiento para los participantes en dabrafenib más trametinib en GBG y para todos los pacientes en la cohorte de GAG se prolongó hasta la pérdida del beneficio clínico a criterio del investigador, toxicidad inaceptable, inicio de una nueva terapia antineoplásica, discontinuación a discreción del investigador o del paciente/tutor legal, pérdida de seguimiento, muerte, terminación del estudio por parte del patrocinador, o hasta la progresión de la enfermedad. La duración del tratamiento para los pacientes del brazo de carboplatino con vincristina en la cohorte de GBG se prolongó durante el número prescrito de ciclos, según tolerancia o hasta toxicidad inaceptable, inicio de una nueva terapia antineoplásica, discontinuación a discreción del investigador o del paciente/tutor legal, pérdida de seguimiento, muerte, terminación del estudio por parte del patrocinador o hasta la progresión de la enfermedad. Los participantes aleatorizados al brazo de tratamiento con carboplatino y vincristina pudieron pasar al brazo de dabrafenib en combinación con trametinib tras progresión de la enfermedad confirmada centralmente según criterios RANO. El cruce fue permitido durante el período de tratamiento o el período postratamiento. Tras la discontinuación del tratamiento del estudio, todos los participantes (cohortes de GBG y GAG) fueron seguidos en términos de seguridad durante al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Todos los participantes que discontinuaron el tratamiento del estudio por razones distintas a la progresión de la enfermedad, muerte, pérdida de seguimiento o retiro del consentimiento pasaron a la fase de seguimiento de eficacia postratamiento. Finalmente, todos los participantes fueron seguidos en términos de supervivencia una vez que discontinuaron el tratamiento del estudio, durante al menos 2 años desde que el último paciente recibió el primer tratamiento del estudio (salvo en caso de retiro del consentimiento, muerte, pérdida de seguimiento o discontinuación del estudio).
Dabrafenib was available as 50 mg and 75 mg hard capsules and as 10 mg dispersible tablets for oral suspension. Dabrafenib was administered orally, twice daily, and was dosed based on age and weight Patients \< 12 years old and ≥ 16 kg were to be administered either the dabrafenib capsules or dabrafenib dispersible tablets for oral suspension (dose: 5.25 mg/kg/day) Patients ≥ 12 years old and ≥ 19 kg were to be administered either the dabrafenib capsules or dabrafenib dispersible tablets for oral suspension (dose: 4.5 mg/kg/day) Patients \< 12 years old and \< 16 kg were to be administered dabrafenib dispersible tablets for oral suspension (dose: 5.25 mg/kg/day) Patients ≥12 years old and \<19 kg were to be administered dabrafenib dispersible tablets for oral suspension (dose: 4.5 mg/kg/day)
Trametinib was available as 0.5 mg and 2 mg film-coated tablets and as 5.0 mg powder in bottle for oral solution (0.05 mg/ml after reconstitution with 90 ml water).Trametinib was administered orally, once daily in combination with the first daily dose of dabrafenib and was dosed based on age and weight. Patients \<6 years old and \<26 kg were to be administered the trametinib oral solution (dose: 0.032 mg/kg/day) Patients \<6 years old and ≥26 kg were to be administered either the trametinib oral solution or trametinib tablets (dose: 0.032 mg/kg/day) Patients ≥6 years old and ≥10 kg \< 33 kg were to be administered the trametinib oral solution (dose: 0.025 mg/kg/day) Patients ≥6 years old and ≥33 kg were to be administered either the trametinib oral solution or the trametinib tablets (dose: 0.025 mg/kg/day)
Carboplatin was supplied locally as commercially available and labelled accordingly to comply with legal requirements of each country. Carboplatin was administered as one course of induction (10 weeks of chemotherapy with 2 weeks of rest), followed by 8 cycles of maintenance chemotherapy. Each maintenance cycle was 6 weeks, and consisted of 4 weeks of chemotherapy with 2 weeks of rest. Induction: 175 mg/m\^2 as weekly intravenous (IV) infusion on weeks 1 to 4, and on weeks 7 to 10, on the same day as vincristine dosing Maintenance: 175 mg/m\^2 as weekly IV infusion over 60 minutes on weeks 1 to 4 of each cycle.
Vincristine was supplied locally as commercially available and labelled accordingly to comply with legal requirements of each country. Vincristine was administered as one course of induction (10 weeks of chemotherapy with 2 weeks of rest), followed by 8 cycles of maintenance chemotherapy. Induction: 1.5 mg/m\^2 as weekly IV bolus infusion (0.05 mg/kg if child is \<12 kg) (maximum dose of 2.0 mg) for 10 weeks. Maintenance: 1.5 mg/m\^2 as weekly IV bolus infusion (0.05 mg/kg if child is \<12 kg) (maximum dose of 2.0 mg) on weeks 1 to 3 of each cycle, on the same day as carboplatin dosing.
CABA, Buenos Aires, Argentina