Red de Alzheimer de Herencia Dominante (DIAN)

Descripción detallada

La enfermedad de Alzheimer (EA) de herencia dominante representa menos del 1% de todos los casos de EA y constituye un modelo de estudio importante porque las mutaciones responsables tienen consecuencias bioquímicas conocidas que se cree que subyacen a la base patológica del trastorno. Se pondrán a prueba tres hipótesis principales: * Primera, que existe un período preclínico (presintomático) de EA en individuos destinados a desarrollar demencia de inicio temprano (portadores del gen) que puede detectarse mediante cambios en los fluidos biológicos y en los correlatos de neuroimagen en comparación con individuos que no desarrollarán demencia de inicio temprano (no portadores). * Segunda, dado que todas las mutaciones causantes identificadas para la EA afectan el procesamiento normal de la proteína precursora del amiloide (APP) y aumentan los niveles cerebrales de amiloide-beta 42 (Aβ42), la secuencia de cambios preclínicos involucrará inicialmente a Aβ42 (producción y depuración; niveles reducidos en líquido cefalorraquídeo [LCR]), seguida de evidencia de depósito cerebral de Aβ42 (imagen de amiloide), luego de actividad metabólica cerebral (imagen funcional), y finalmente de atrofia regional (imagen estructural). * Finalmente, que el fenotipo de la EA familiar sintomática de inicio temprano, incluido su curso clínico, es similar al de la EA «esporádica» de inicio tardío. Los siguientes objetivos específicos se utilizarán para poner a prueba estas hipótesis: 1. Mantener el registro internacional establecido de la DIAN con individuos (portadores de mutaciones [PM] y no portadores [NP], sintomáticos y asintomáticos) que son hijos adultos biológicos de un progenitor afectado con una mutación en APP, PSEN1 o PSEN2 causante de EA, y evaluar a los participantes cada 2 años con el protocolo uniforme de la DIAN. 2. Reclutar en el registro a 50 nuevos participantes asintomáticos, tanto PM como NP, en el Año 1 del próximo período presupuestario para mantener la cohorte total de la DIAN en ~250 individuos. Estos nuevos participantes incluirán a quienes tengan más de 15 años menos que la edad estimada de inicio sintomático (AEIS) para explorar los cambios más tempranos observables en los biomarcadores de la EA preclínica. 3. Mantener la base de datos integrada de la DIAN y el repositorio de biomuestras para difundir datos y tejidos a investigadores calificados (dentro y fuera de la DIAN) de manera accesible y permitir análisis dentro, entre y en los distintos dominios de datos, que incluirán: 1. En PM asintomáticos (utilizando NP como controles), determinar el ordenamiento temporal y la tasa de cambio intraindividual en biomarcadores clínicos, cognitivos, de imagen y de fluidos de EA previos a la AEIS. 2. En PM sintomáticos, comparar los fenotipos clínicos y neuropatológicos de la EA autosómica dominante (EAAD) con los de la EA de inicio tardío (EAIT), utilizando conjuntos de datos como el ADNI. 4. Utilizar la cohorte de la DIAN y su base de datos y repositorio de biomuestras para apoyar nuevos estudios científicos, incluido el uso de tecnología de chip de exoma para examinar posibles modificadores de la edad de inicio sintomático. Impulsar otras nuevas iniciativas científicas que se financien de manera independiente de la subvención de la DIAN pero que se lleven a cabo dentro de la infraestructura de la DIAN sin costo para la misma, incluyendo: fibroblastos dérmicos y células madre pluripotentes inducidas (iPSC), examen de sustitutos de biomarcadores para la neurodegeneración en LCR incluyendo la proteína tipo Visinina-1 (VILIP-1), ensayo de siembra de Tau, Cinética de Leucina con Isótopo Estable (SILK) en participantes de la DIAN, determinación de las especies exactas de Abeta que subyacen a la patología de EA mediante espectrometría de masas, secuenciación de exoma en todos los participantes de la DIAN para buscar modificadores positivos y negativos de la EYO, e imagen de amiloide cruzada con [18F]florbetapir. 5. Brindar asesoramiento genético a todos y cada uno de los participantes de la DIAN que deseen conocer su estado de mutación y, para quienes decidan conocer su estado luego del asesoramiento, proporcionar pruebas genéticas a través de laboratorios aprobados por las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA) (es decir, fuera de la DIAN).