Las sinucleinopatías son un grupo de enfermedades poco frecuentes asociadas al deterioro neurológico progresivo y a la acumulación anormal de la proteína α-sinucleína en el sistema nervioso. El inicio suele ocurrir al final de la adultez, a los 50 años o más. Por lo general, las sinucleinopatías se presentan clínicamente con lentitud del movimiento, dificultades de coordinación o deterioro cognitivo leve. El desarrollo de estas características indica que los depósitos anormales de alfa-sinucleína han destruido áreas clave del cerebro involucradas en el control del movimiento o la cognición. Los pacientes con sinucleinopatías y signos de déficit del sistema nervioso central (SNC) reciben con frecuencia el diagnóstico de enfermedad de Parkinson (EP), demencia con cuerpos de Lewy (DCL) o atrofia multisistémica (AMS). Sin embargo, la acumulación de alfa-sinucleína y la muerte de células nerviosas también pueden comenzar fuera del cerebro, en los nervios autonómicos. En tales casos, las sinucleinopatías se presentan primero con síntomas de deterioro autonómico (estreñimiento inexplicado, dificultades urinarias y disfunción sexual). En casos poco frecuentes, la hipotensión al ponerse de pie (un trastorno conocido como hipotensión ortostática) puede ser el único hallazgo clínico. Esta etapa autonómica "premotora" sugiere que el proceso de la enfermedad aún puede no haberse extendido al cerebro. Después de un período variable, pero generalmente dentro de los 5 años, la mayoría de los pacientes con presión arterial anormalmente baja al ponerse de pie desarrollan anomalías cognitivas o motoras. Esta evolución escalonada indica que la enfermedad se extiende desde el cuerpo hacia el cerebro. Otro indicio de esta extensión es que la actuación durante los sueños (es decir, el trastorno de conducta del sueño REM [RBD, por sus siglas en inglés]), un problema que ocurre cuando la parte inferior del cerebro se ve afectada, también puede ser la primera señal notable de la enfermedad de Parkinson. El objetivo de este estudio es documentar las características clínicas y los biomarcadores biológicos de pacientes con sinucleinopatías y comprender mejor cómo estos trastornos evolucionan con el tiempo. El estudio implicará el seguimiento de pacientes con diagnóstico de sinucleinopatía (EP/DCL y AMS) y de aquellos que se cree se encuentran en la etapa "premotora" (con deterioro autonómico aislado y/o RBD). A través de una serie cuidadosa de visitas de seguimiento en los centros participantes, nos centraremos en encontrar indicios biológicos que predigan qué pacientes desarrollarán problemas motores/cognitivos y cuáles tienen la resiliencia para mantener la enfermedad a raya, evitando su extensión al cerebro. También definiremos la historia natural de la AMS, la más agresiva de las sinucleinopatías.
La α-sinucleína es una proteína pequeña de 140 aminoácidos que se expresa en gran medida en el cerebro. Su función permanece poco comprendida. Las sinucleinopatías son un grupo de enfermedades neurodegenerativas asociadas a la acumulación anormal de α-sinucleína dentro de inclusiones citoplasmáticas en neuronas u oligodendroglia. Estos agregados citoplasmáticos que contienen α-sinucleína ocurren en todo el cerebro, produciendo muerte celular y disfunción motora, autonómica y cognitiva específica en cuatro sinucleinopatías fenotípicamente distintas. Cuando la deposición de α-sinucleína ocurre en las neuronas, se agrega formando cuerpos de Lewy, produciendo enfermedad de Parkinson (EP), demencia con cuerpos de Lewy (DCL) o insuficiencia autonómica pura (IAP). En cambio, en la atrofia multisistémica (AMS) la muerte neuronal ocurre probablemente como consecuencia de la agregación de α-sinucleína en la oligodendroglia. Una característica distintiva de las sinucleinopatías es que todas pueden comenzar con grados variables de disfunción autonómica como única característica clínica, lo que implica un diagnóstico inicial de insuficiencia autonómica aislada (pura). Después de un período variable, aunque generalmente menor a 5 años, solo un pequeño número de pacientes permanece con un fenotipo de insuficiencia autonómica pura, pero existe escaso seguimiento cuidadoso al respecto. La mayoría de los pacientes desarrolla anomalías cognitivas o motoras (o ambas), y entonces recibe el diagnóstico de EP, DCL o AMS. Esta progresión clínica escalonada sugiere que el proceso neurodegenerativo puede, en casos poco frecuentes, permanecer confinado a las neuronas autonómicas, pero con mayor frecuencia se extiende para afectar áreas adicionales del sistema nervioso central (SNC). Esta característica única de las sinucleinopatías plantea desafíos diagnósticos y oportunidades terapéuticas potenciales. Los desafíos son, en primer lugar, determinar si la IAP es una enfermedad distinta o si siempre constituye una fase prodrómica de la EP, la DCL o la AMS y, en segundo lugar, descubrir biomarcadores que predigan la extensión hacia las neuronas motoras y cognitivas. Dichos biomarcadores permitirían probar estrategias modificadoras de la enfermedad para retrasar o detener el proceso neurodegenerativo en la fase premotora o pre-demencia. El Objetivo 2 se centrará en definir la historia natural de la AMS, la más agresiva de las sinucleinopatías. Este estudio observacional prospectivo establecerá hitos específicos de la enfermedad para su uso en futuros ensayos clínicos. Los obstáculos para identificar biomarcadores que predigan una mayor afectación del SNC radican en que la mayoría de los centros médicos solo atienden a pacientes con sinucleinopatías cuando ya han desarrollado compromiso motor y cognitivo, y en que la IAP y la AMS son trastornos poco frecuentes. En este contexto, el Consorcio de Trastornos Autonómicos (ADC, por sus siglas en inglés) dentro de la Red de Investigación Clínica de Enfermedades Raras (RDCRN) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) fue creado con el objetivo de proporcionar una mejor comprensión de la variabilidad, la progresión y la historia natural de las sinucleinopatías neurodegenerativas. La continuación de este estudio observacional, incrementando su poder estadístico mediante la incorporación de centros académicos adicionales de EE. UU., América del Sur y Europa, nos permitirá definir la historia natural de estas enfermedades y establecer la sensibilidad y especificidad de los biomarcadores propuestos.
Buenos Aires, Argentina
Malco Rossi · mrossi@fleni.org.ar