Ensayo de plataforma multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase II/III para evaluar posibles terapias modificadoras de la enfermedad utilizando biomarcadores y criterios de valoración cognitivos y clínicos en la enfermedad de Alzheimer de herencia dominante.

Descripción detallada

Este estudio reclutará participantes del estudio observacional de la Red de Alzheimer de Herencia Dominante (DIAN), un estudio internacional multicéntrico financiado por los Institutos Nacionales de Salud (Número de subvención U01-AG032438; RJ Bateman), sitios de Unidades de Ensayos de la Red de Alzheimer de Herencia Dominante (DIAN-TU), sitios asociados de DIAN-TU, Registro Expandido de DIAN (DIAN-EXR) y familias identificadas por los sitios. Como parte del protocolo DIAN-TU-001, los participantes se someten a evaluaciones longitudinales que incluyen evaluación clínica, pruebas cognitivas, imágenes de resonancia magnética (RM) y tomografía por emisión de positrones (TEP) de amiloide y tau, y análisis de sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR). Los participantes en DIAN son reclutados de familias que tienen al menos un miembro identificado como portador de una mutación vinculada a la enfermedad de Alzheimer de herencia dominante (EAHD). Las mutaciones en presenilina 1 (PSEN1), presenilina 2 (PSEN2) y proteína precursora del amiloide (APP) asociadas con la enfermedad de Alzheimer de herencia dominante tienen una penetrancia muy alta (cercana al 100%). Este estudio inscribe a personas que se sabe que tienen una mutación causante de la enfermedad o que están en riesgo de tenerla (descendiente o hermano de un caso índice con una mutación conocida) y que desconocen su estado genético. Dado que la edad de inicio de los cambios cognitivos es relativamente consistente dentro de cada familia y con cada mutación, se determina una edad de inicio para cada progenitor afectado o mutación como parte del protocolo del estudio observacional de DIAN (DIAN-OBS). Este estudio inscribirá participantes que sean asintomáticos y se encuentren dentro de una ventana de tiempo específica respecto a la edad de inicio esperada para su familia y/o mutación, o que presenten síntomas de enfermedad de Alzheimer leve. La capacidad de identificar a las personas destinadas a desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA) y predecir la edad de inicio con un alto grado de certeza proporciona una oportunidad única para evaluar la eficacia de las terapias en etapas asintomáticas y muy tempranas de la demencia. Las familias con mutaciones causantes de la enfermedad conocidas son extremadamente raras y están dispersas geográficamente por todo el mundo. Estas limitaciones requieren un diseño de estudio especializado. Muchos de los participantes en este estudio aún no presentarán ningún síntoma cognitivo de EA; serán portadores «asintomáticos» de mutaciones que causan la enfermedad de Alzheimer de herencia dominante y se esperaría que rindieran normalmente en las pruebas cognitivas y funcionales estándar. Los biomarcadores de imagen y fluidos se utilizarán para demostrar que los compuestos del tratamiento han comprometido sus objetivos terapéuticos. Se recogerá un conjunto de medidas cognitivas diseñadas para evaluar los cambios cognitivos más tempranos y sutiles. Además, dado que muchas personas en riesgo deciden no saber si tienen la mutación asociada a la enfermedad o no, cuando lo permitan los brazos individuales del fármaco, algunos de los individuos en riesgo inscritos en este estudio no tendrán las mutaciones causantes de la enfermedad; serán «negativos para la mutación». Es importante inscribir a estos participantes para evitar la coerción (p. ej., que se presione a los posibles participantes para realizarse pruebas genéticas y conocer su estado genético con el fin de ser elegibles para el ensayo), a menos que el diseño específico del fármaco incluya tratamiento de etiqueta abierta. Estos individuos negativos para la mutación serán asignados al grupo placebo y los datos se utilizarán para determinar los rangos normales de las medidas de resultado. Los participantes y el personal del sitio del estudio permanecerán cegados respecto a la asignación al grupo activo o placebo y al estado de mutación de estos individuos. Por lo tanto, el estudio será doble ciego respecto al placebo y al estado de mutación, excepto para los participantes positivos para la mutación que conocen su estado genético. Puede haber circunstancias excepcionales en las que regulaciones locales o autoridades sanitarias exijan que la inscripción se restrinja únicamente a portadores de la mutación, pero tales mandatos estarán completamente documentados y acordados con el organismo regulador y el patrocinador. Este es un estudio adaptativo basado en plataforma. Se probarán varias terapias diferentes (cada una denominada brazo del fármaco del estudio) para aumentar la probabilidad de descubrir un tratamiento eficaz. Los compuestos se seleccionan para este ensayo en función del mecanismo de acción y los datos disponibles sobre el perfil de eficacia y seguridad. El diseño del estudio incluye un grupo placebo combinado (denominado placebos positivos para la mutación) que puede ser compartido por los brazos del fármaco del estudio. Los participantes positivos para la mutación serán asignados a un brazo del fármaco del estudio y posteriormente aleatorizados dentro de ese brazo en la proporción de fármaco activo a placebo especificada en cada apéndice específico del fármaco. Cuando se incluyan en los brazos individuales del fármaco, los participantes negativos para la mutación recibirán todos tratamiento con placebo. Los participantes y el personal del estudio no estarán cegados respecto al brazo del fármaco del estudio al que ha sido asignado cada participante; estarán cegados respecto a si los participantes han sido aleatorizados al fármaco activo o al placebo. Se especificarán criterios de valoración de biomarcadores, cognitivos y/o clínicos para cada brazo del fármaco del estudio. Los datos de biomarcadores se analizarán para criterios de valoración preespecificados coherentes con el mecanismo de acción del fármaco y otros resultados de biomarcadores de EA. Los análisis intermedios del criterio de valoración de biomarcadores de imagen o fluidos evaluarán la seguridad y si cada fármaco del estudio compromete sus objetivos biológicos. Las evaluaciones clínicas y cognitivas están diseñadas para evaluar cambios cognitivos sutiles que puedan ser detectables antes de la aparición de la demencia, así como el declive cognitivo y clínico en los grupos sintomáticos. Tras la finalización del período de tratamiento de 4 años por parte del último participante en un brazo del fármaco del estudio, los participantes de ese brazo podrán ser elegibles para recibir el fármaco activo del estudio en un período de extensión abierto. Se implementó un período de prueba cognitiva (PPC) para permitir la inscripción durante los períodos en los que los brazos del fármaco del estudio no están en fase de aleatorización. Esto permite que la plataforma DIAN-TU tenga inscripción continua durante los períodos previos a la aleatorización de brazos de fármaco o entre ellas. El período de PPC de recolección de datos cognitivos, clínicos y de imágenes fue diseñado como parte del estudio de plataforma para aprovechar el tiempo entre la inscripción de los brazos del fármaco del estudio. El período de PPC mejorará la inscripción en el estudio al identificar a los participantes elegibles y comprometerlos con las evaluaciones cognitivas, y puede reducir los efectos de práctica al permitir que los participantes se habitúen al proceso de evaluación. El PPC además proporciona datos de referencia e iniciales importantes que añaden datos de control a la plataforma e informan sobre los efectos de los fármacos evaluados. Los datos recopilados en el período de PPC se utilizarán para el análisis en el brazo del fármaco correspondiente bajo el cual los participantes son aleatorizados y tratados. Brazos de tratamiento doble ciego de solanezumab y gantenerumab: Fecha de finalización primaria = noviembre de 2019 y finalización del estudio = marzo de 2020 (NCT04623242). La extensión abierta de gantenerumab fue discontinuada basándose en los hallazgos de un análisis de eficacia intermedio y el estado del programa del fármaco. Fecha de finalización primaria = 6 de octubre de 2023; última visita finalizada del estudio = 13 de noviembre de 2023 (NCT06424236). Inscripción del brazo de tratamiento con E2814 completada: Fecha de finalización primaria = abril de 2028 y finalización del estudio = julio de 2028 (NCT05269394).