Música para prevenir el delirium: un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, controlado, de tres brazos en grupos paralelos en una unidad de cuidados intensivos de Argentina

Descripción detallada

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN El delirium es una forma prevalente de disfunción cerebral aguda en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), que afecta a una proporción significativa de adultos mayores en estado crítico, incluidos aquellos que reciben ventilación mecánica invasiva. Se asocia de forma independiente con mayor mortalidad, deterioro cognitivo a largo plazo y mayores costos de atención médica. Las estrategias farmacológicas actuales para la prevención del delirium tienen eficacia limitada; en consecuencia, las guías clínicas recomiendan intervenciones no farmacológicas multicomponentes. Este estudio tiene como objetivo evaluar la efectividad clínica de una intervención estructurada de escucha musical como estrategia preventiva en pacientes mayores de UCI. DISEÑO DEL ESTUDIO Y ÁMBITO Este estudio es un ensayo clínico unicéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado con tres grupos paralelos, realizado en la UCI médico-quirúrgica mixta (27 camas) del Hospital Británico de Buenos Aires, Argentina. RECLUTAMIENTO Y ALEATORIZACIÓN Los pacientes admitidos en la UCI son evaluados diariamente. Para garantizar la inclusión de pacientes de alta complejidad (incluidos los que reciben ventilación mecánica invasiva), el cribado continúa hasta que el paciente sea evaluable. La ventana de reclutamiento se abre durante las primeras 24 horas después de que el paciente alcance por primera vez un nivel adecuado de conciencia (RASS -2 a +2) y se confirme negativo en el CAM-ICU. La aleatorización debe ocurrir dentro de las 24 horas posteriores a que el paciente sea evaluable por primera vez y no más tarde de 120 horas (5 días) desde el ingreso a la UCI. Los pacientes con CAM-ICU positivo no son elegibles para la aleatorización. Los pacientes que no se vuelven evaluables dentro de las 120 horas del ingreso a UCI no son elegibles. La asignación se gestiona mediante un módulo de aleatorización automatizado y seguro basado en la web (REDCap) alojado en el servidor del Hospital Británico. Para garantizar el ocultamiento de la asignación, la secuencia es generada por un estadístico independiente utilizando bloques permutados de tamaños aleatorios y cargada en el sistema. La asignación se revela al investigador solo después de que se hayan ingresado los datos de referencia del participante en el sistema. PROTOCOLO DE INTERVENCIÓN El protocolo consiste en sesiones musicales programadas dos veces al día en dos ventanas horarias predefinidas (Mañana: 08:00-12:00; Tarde: 14:00-20:00) para permitir una administración controlada sin interferir con la atención de UCI. Cada sesión dura al menos 30 minutos hasta 7 días después de la aleatorización, y la primera sesión se inicia idealmente dentro de las 2 horas (máximo 4 horas) posteriores a la aleatorización, salvo contraindicación clínica o retraso por procedimientos. Todas las sesiones protocolizadas se realizan exclusivamente con reproductores MP3 y auriculares circumaureales proporcionados por el estudio para garantizar la estandarización técnica. Fuera de las sesiones protocolizadas, los participantes pueden escuchar música adicional utilizando el equipo del estudio o dispositivos personales, con la fuente y los minutos registrados por separado. El personal de investigación realiza una verificación visual 15 minutos después del inicio de cada sesión para apoyar la fidelidad al protocolo. Las sesiones pueden finalizar antes de los 30 minutos si se desarrolla delirium (p. ej., agitación) o a pedido del participante. El personal del estudio garantiza que el volumen sea cómodo y no excesivamente alto (aproximadamente equivalente a una conversación normal, 60-70 dB). Los auriculares y reproductores MP3 se limpian/desinfectan según los estándares institucionales de Control de Infecciones entre pacientes. Los minutos de exposición musical total se registran diariamente. En el brazo de Música Relajante, cualquier escucha que no sea consistente con la intervención de música relajante asignada se registra como una desviación del protocolo ("contaminación"), con los minutos documentados. Música Personalizada (MP): Las listas de reproducción se elaboran basándose en las preferencias musicales previas del participante (canciones proporcionadas para cargar en el reproductor MP3 del estudio) y tienen como objetivo evocar emociones positivas. Música Relajante (MR): Las listas de reproducción estandarizadas incluyen pistas instrumentales de tempo lento (60-80 bpm) sin letra. La administración de la intervención y la evaluación diaria de los desenlaces cesan en el momento más temprano entre el día 7, la orden documentada de traslado de UCI, la muerte o la retirada del consentimiento. GRUPO CONTROL Y ATENCIÓN ESTÁNDAR El brazo Control recibe la atención estándar institucional para la prevención del delirium (Bundle ABCDEF). Esta atención estándar se proporciona a todos los participantes del estudio independientemente de la asignación al grupo. Para preservar la integridad de la comparación, se solicita a los participantes del grupo Control y sus familias que eviten usar dispositivos de música durante los 7 días fijos del estudio; sin embargo, la música no está activamente prohibida si el paciente la solicita o usa equipo personal. Cualquier exposición de este tipo se registra como una desviación del protocolo ("contaminación"), incluyendo la duración (minutos) y el tipo de exposición. Se permite la televisión o la radio de palabra hablada (p. ej., noticias, podcasts) como parte de la atención habitual. ENMASCARAMIENTO Y EVALUACIÓN La evaluación del delirium es realizada diariamente por un investigador cegado que desconoce la asignación al grupo. La evaluación integra la observación directa mediante CAM-ICU y una revisión estructurada de las notas de enfermería de las 24 horas previas utilizando un algoritmo predefinido de revisión de historia clínica para delirium (método de Revisión de Historia Clínica). La evaluación rutinaria cegada se realiza diariamente a las 12:00 (±2 horas). Cualquier evaluación positiva (CAM-ICU en persona o Revisión de Historia Clínica) clasifica ese día calendario como día de delirium (día no libre). Para reducir la clasificación errónea debida a sedantes/analgésicos, la evaluación con CAM-ICU se difiere hasta al menos 2 horas después de un bolo de sedante/analgésico o la discontinuación de una infusión continua. DESENLACE PRIMARIO (DEFINICIÓN OPERACIONAL) El desenlace primario son los Días Vivo y Libre de Delirium y Coma (DVLDC; rango 0-7) en una ventana fija de 7 días que comienza el día calendario de la aleatorización (día 1). Los días de coma se definen como RASS -3, -4 o -5 y se consideran días no libres (no se realiza CAM-ICU en días de coma). Si un participante recibe una orden de alta médica (orden de traslado) de la UCI antes del día 7, los días restantes se consideran días libres (independientemente de los retrasos en el alta física); si la muerte ocurre antes del día 7, los días restantes se consideran días no libres. DEFINICIONES DE DESENLACES SECUNDARIOS CLAVE Si bien los desenlaces secundarios completos se enumeran en los campos de datos específicos, la siguiente definición operacional se especifica para distinguirla de la lógica del desenlace primario: Duración de la estancia en UCI (DE-UCI): Definida como la duración desde el ingreso a la UCI hasta el alta física de la unidad (traslado efectivo fuera de la UCI). A diferencia del desenlace primario (DVLDC), que utiliza la orden de traslado médico documentada para definir el alta de UCI en la adjudicación del desenlace (independientemente de los retrasos en el alta física), la DE-UCI captura la duración total de la ocupación de la cama de UCI, incluidas las demoras administrativas, para reflejar la utilización de recursos. EVALUACIÓN DEL TAMAÑO MUESTRAL Se planifica un total de 330 participantes (asignación 1:1:1; 110 por brazo). El tamaño muestral fue definido para garantizar una potencia adecuada para el objetivo confirmatorio primario bajo una estrategia jerárquica de control, asumiendo una diferencia mínimamente clínicamente relevante de 1 día en el desenlace primario (DVLDC) con una desviación estándar común de 2,5 días y un alfa bilateral de 0,05, utilizando una aproximación normal asintótica como referencia conservadora. La comparación confirmatory primaria preespecificada es Música Combinada (MP+MR; n=220) versus Control (n=110), proporcionando una potencia >90% bajo estos supuestos. El tamaño de referencia teórico para una comparación 1:1 es de aproximadamente n≈99 por grupo para una potencia del 80% (relevante para MP vs. MR para detectar una diferencia de 1 día). El tamaño planificado final (110 por brazo) incluye un incremento del 10% sobre la referencia teórica para contabilizar los datos faltantes dentro de la ventana de evaluación de 7 días y preservar la potencia ITT. Dado que los DVLDC son discretos y acotados (0-7) y la prueba confirmatoria es no paramétrica (U de Mann-Whitney), el dimensionamiento por aproximación normal se considera conservador; cuando corresponda, se puede realizar una verificación basada en simulación bajo distribuciones plausibles de DVLDC como evaluación interna de robustez. PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO Y CONTROL JERÁRQUICO El análisis primario sigue el principio de Intención de Tratar (ITT). El desenlace primario (DVLDC, 0-7) se comparará mediante una prueba U de Mann-Whitney bilateral (suma de rangos de Wilcoxon). Los resultados se informarán como medianas [RIC]. El tamaño del efecto se informará utilizando la estimación de desplazamiento de Hodges-Lehmann con intervalos de confianza del 95%, y se proporcionará una medida de probabilidad de superioridad (p. ej., delta de Cliff o un estimador equivalente) para facilitar la interpretación clínica. Para controlar la tasa global de error tipo I y abordar las preguntas clínicas en un orden de prioridad preespecificado, se emplea una estrategia jerárquica de control (alfa bilateral=0,05): Paso 1 (Confirmatorio): Música Combinada (MP + MR) versus Control para DVLDC. Paso 2 (Secundario clave, bajo control jerárquico): Se realiza solo si el Paso 1 es estadísticamente significativo (p<0,05); MP versus MR para DVLDC, utilizando la misma prueba U de Mann-Whitney bilateral (alfa=0,05). Se preespecifican análisis de sensibilidad y consistencia. Dado que la prueba de Mann-Whitney no está ajustada, un análisis de sensibilidad que utilice regresión robusta (o regresión de cuantiles) ajustará por covariables de referencia preespecificadas (edad, APACHE II y ventilación mecánica invasiva basal) para confirmar la robustez ante desequilibrios basales por azar; sin embargo, la prueba de Mann-Whitney no ajustada sigue siendo la base primaria para las conclusiones confirmatorias. Independientemente del resultado del control jerárquico, las comparaciones individuales (MP vs. Control y MR vs. Control) se informarán de manera descriptiva con estimaciones puntuales e intervalos de confianza del 95% como análisis de consistencia. Los desenlaces secundarios se interpretarán como exploratorios, excepto dos desenlaces de apoyo clave (incidencia de delirium y días con delirium), para los cuales se aplicará el ajuste de Holm-Bonferroni dentro de esa familia predefinida (alfa familiar=0,05); los desenlaces de apoyo no determinan conclusiones confirmatorias. DATOS FALTANTES Se implementan a priori procedimientos proactivos (monitoreo diario, alertas en el CRF electrónico y redundancia mediante revisión de historia clínica) con el objetivo de mantener los datos faltantes por debajo del 5%. El manejo de datos faltantes para DVLDC está preespecificado y sigue la definición operacional del desenlace. Los días con RASS ≤ -3 se clasifican como coma (días no libres) sin requerir CAM-ICU. Para los días evaluables (RASS ≥ -2) con CAM-ICU faltante, el análisis primario ITT utiliza Imputación Múltiple por Ecuaciones Encadenadas (MICE) con un enfoque longitudinal multinivel (que incluye un efecto aleatorio a nivel de sujeto), generando m ≥ 20 conjuntos de datos imputados. Los predictores incluyen variables de referencia (p. ej., edad, APACHE II, ventilación mecánica invasiva basal), medidas diarias disponibles (p. ej., RASS, dosis de sedación) y el estado del día anterior. Los DVLDC se derivan dentro de cada conjunto de datos imputado y se combinan usando las reglas de Rubin. Los análisis de sensibilidad incluyen el análisis de casos completos si los datos faltantes generales son <5% y un escenario conservador de peor caso que imputa todos los días evaluables faltantes como días no libres (delirium positivo). ANÁLISIS DE SUBGRUPOS Y EXPLORATORIOS Un análisis de subgrupos preespecificado evalúa la heterogeneidad del efecto del tratamiento en los participantes que reciben ventilación mecánica invasiva (VMI) al inicio, utilizando un término de interacción Grupo × VMI basal ajustado por APACHE II. Para los desenlaces de tiempo hasta el evento en participantes ventilados (tiempo hasta la extubación exitosa), la muerte se trata como un riesgo competitivo; el análisis primario utiliza un modelo de riesgos competitivos de Fine-Gray (razón de riesgo de subdistribución, sHR), con un modelo de Cox causa-específico como análisis de sensibilidad. Se realizará un análisis de sensibilidad de punto de referencia preespecificado a las 4 horas posaleatorización, restringido a participantes que permanezcan con ventilación mecánica en ese momento; se evaluarán puntos de referencia adicionales entre 2 y 6 horas como análisis de sensibilidad. Los días libres de ventilador a los 28 días (DLV-28) se compararán mediante la U de Mann-Whitney debido a su distribución compuesta. Un análisis exploratorio de dosis-respuesta evaluará la asociación entre los minutos totales de música (continua) y los DVLDC dentro de los brazos de intervención, utilizando regresión robusta (o regresión de cuantiles), ajustando por gravedad basal (APACHE II) e indicador de profundidad de sedación (p. ej., RASS promedio), reconociendo el posible sesgo de confusión por gravedad de la enfermedad y la causalidad inversa; los resultados se interpretarán como exploratorios.