Resumen

Este estudio trata sobre un fármaco anticanceroso llamado ponatinib, un inhibidor de tirosina cinasa que se administra junto con quimioterapia a niños, adolescentes y adultos jóvenes de hasta 21 años de edad con leucemia linfoblástica aguda Philadelphia cromosoma positivo que han presentado recaída o son resistentes a otros tratamientos. Los objetivos principales de este estudio son confirmar la dosis más alta de comprimidos y cápsulas de minicomprimidos de ponatinib que puede administrarse a los participantes con efectos adversos aceptables, y evaluar si la leucemia de los participantes alcanza la remisión. Los participantes tomarán comprimidos de ponatinib junto con quimioterapia. Para los participantes que no puedan tragar comprimidos o que reciban una dosis inferior a 10 miligramos (mg), se proporcionará una cápsula con pequeños minicomprimidos de ponatinib en su interior. Los participantes tomarán ponatinib durante 10 semanas en combinación con quimioterapia (bloques de reinducción y consolidación) y serán seguidos durante al menos 3 años.

Descripción detallada

El fármaco que se está evaluando en este estudio se llama ponatinib. Ponatinib se evalúa para tratar a la población pediátrica que tiene leucemia linfoblástica aguda Philadelphia cromosoma positivo (Ph+) (LLA Ph+), leucemia aguda de fenotipo mixto Ph+ (LAFM Ph+) o LLA Philadelphia cromosoma-like (Ph-like) y que ha presentado recaída o es resistente o intolerante a una terapia previa que contenía un inhibidor de tirosina cinasa (ITK), o que presenta la mutación T315I. El estudio reclutará aproximadamente 68 participantes, quienes serán asignados a un grupo de tratamiento en la fase 1 o en la fase 2. Los participantes que no puedan tragar los comprimidos de ponatinib o que reciban una dosis inferior a 10 mg recibirán la formulación apropiada para su edad: cápsula con minicomprimidos de ponatinib en su interior: - Ponatinib + Quimioterapia Todos los participantes deberán tomar ponatinib una vez al día. En la fase 1, ponatinib se administrará en combinación con un esquema de quimioterapia de base para determinar la dosis recomendada de fase 2 (DRF2) de ponatinib. Tanto en la fase 1 como en la fase 2, el tratamiento consiste en dos bloques de terapia de 35 días cada uno (bloque de reinducción y bloque de consolidación). Cada bloque incluirá 29 días de tratamiento con ponatinib diario y un esquema de quimioterapia de base, seguido de un período de descanso de quimioterapia de mínimo 6 días en el que solo se administrará ponatinib diario. Este es un ensayo multicéntrico que se llevará a cabo a nivel mundial. El tiempo total de participación en este estudio es de 6,5 años. Los participantes realizarán múltiples visitas a la clínica y podrán ser contactados por teléfono durante al menos 36 meses de seguimiento tras el tratamiento.

Elegibilidad

Edad mínima: 1 YearEdad máxima: 21 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Notas:
Un participante se definirá como intolerante si tuvo una toxicidad no hematológica de Grado ≥ 3 o una toxicidad hematológica de Grado 4 considerada relacionada con el último ITK, de duración > 2 semanas, que llevó a la discontinuación del tratamiento.
Peso: los participantes deben pesar al menos 5 kg en el momento de la inscripción.
Estado funcional: escala de rendimiento de Karnofsky ≥ 50 % para participantes de ≥ 16 años o escala de juego de Lansky ≥ 50 % para participantes < 16 años.
Haber recuperado un nivel inferior al Grado 2 de los criterios de terminología común para eventos adversos del NCI (NCI CTCAE) versión 5.0, o al valor basal, de cualquier toxicidad no hematológica (excepto alopecia) debida a terapias previas.
Factores de crecimiento hematopoyéticos: antes de la primera dosis de ponatinib, deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con factor estimulante de colonias de granulocitos u otros factores de crecimiento, y al menos 14 días desde la finalización de la terapia con pegfilgrastim.
B) Función hepática adecuada definida como: bilirrubina directa ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) para la edad Y ALT ≤ 5 veces el LSN para la edad.
Sin evidencia clínica, radiológica o de laboratorio de pancreatitis, incluyendo:
La lipasa sérica debe ser < 2 veces el LSN, Y
La amilasa sérica debe ser < 2 veces el LSN.
Función cardíaca adecuada definida como fracción de acortamiento ≥ 27 % por ecocardiograma (ECHO) O fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50 % por ECHO o gammagrafía de múltiples compuertas (MUGA).
Los participantes deben tener diagnóstico de LLA Ph+, leucemia aguda de fenotipo mixto Philadelphia cromosoma positivo (LAFM Ph+) o LLA Ph-like con:
A) Compromiso de la médula ósea (MO) con LLA, que incluya uno de los siguientes: i. MO M2 (5 %-24 % de linfoblastos): por morfología con pruebas confirmatorias que consistan en al menos una de las siguientes: linfoblastos por citometría de flujo ≥ 5 %, o hibridación fluorescente in situ para BCR-ABL1, o clon leucémico ≥ 10⁻² identificado por reacción en cadena de la polimerasa de cadena pesada de inmunoglobulina-receptor de células T; O ii. MO M3 (≥ 25 % de linfoblastos): por morfología; O iii. Participantes con enfermedad combinada de MO (según definición anterior) y extramedular.
B) Evidencia de LLA Ph+, LAFM Ph+ o LLA Ph-like: i. Evidencia definitiva de fusión BCR-ABL1 (Ph) para LLA Ph+ y LAFM Ph+; O ii. Evidencia definitiva de LLA Ph-like con lesiones activadoras de cinasa susceptibles de tratamiento dirigido en cualquiera de los siguientes genes de cinasa: ABL1, ABL2, CSF1R y PDGFRB.
El diagnóstico de LLA Ph-like requiere la identificación de las lesiones activadoras de cinasa susceptibles de tratamiento dirigido especificadas, preferiblemente mediante secuenciación de ARN o por un método acreditado alternativo utilizado por el sitio.
C) Estado de la enfermedad: (i) Para sitios fuera de EE.UU.: participantes que han presentado recaída (tras 0 o 1 TCMH) o son resistentes o intolerantes a al menos una terapia previa que contenía un ITK dirigido a BCR-ABL; o para sitios en EE.UU.: participantes que han presentado recaída (tras 0 o 1 TCMH) o son resistentes o intolerantes a al menos una terapia previa que contenía un ITK dirigido a BCR-ABL1 de segunda generación (es decir, dasatinib, nilotinib y bosutinib); O (ii) Presentan una mutación T315I en BCR-ABL1 independientemente del estado de recaída, resistencia/intolerancia o trasplante, e independientemente del uso previo de cualquier ITK.
Los participantes deben cumplir los siguientes criterios relacionados con terapias previas:
Citorreducción con hidroxiurea: la hidroxiurea puede iniciarse y continuarse hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo.
Participantes que presentaron recaída mientras recibían terapia citotóxica: deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización de la última dosis de quimioterapia antes de la primera dosis de ponatinib, con excepción de: quimioterapia intratecal (IT) y/o terapia de mantenimiento como vincristina, mercaptopurina, metotrexato o glucocorticoides. No se requiere período de espera para quienes presenten recaída con terapia tipo mantenimiento.
TCMH: los participantes que hayan presentado recaída tras un TCMH son elegibles, siempre que no tengan evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica, no estén recibiendo profilaxis ni tratamiento para EICH y hayan transcurrido al menos 90 días desde el trasplante en el momento de la inscripción.
Biológicos y terapias dirigidas: antes de la primera dosis de ponatinib, deben haber transcurrido al menos 7 días desde la última dosis de un agente biológico. Para agentes con eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días posteriores a la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el monitor médico/representante designado del patrocinador.
Anticuerpos monoclonales: tras la última dosis del anticuerpo monoclonal, deben haber transcurrido al menos 3 semividas del anticuerpo administrado antes de la primera dosis de ponatinib.
Inmunoterapia: antes de la primera dosis de ponatinib, deben haber transcurrido al menos 30 días tras la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia (p. ej., vacunas tumorales, células T con receptor de antígeno quimérico [CAR-T]).
Terapia inmunosupresora: antes de la primera dosis de ponatinib, deben haber transcurrido al menos 14 días tras la finalización de la terapia inmunosupresora (incluidos los regímenes posteriores al trasplante de células madre).
Radioterapia: no se requiere período de lavado para la radiación administrada en cualquier sitio extramedular distinto del sistema nervioso central (SNC); deben haber transcurrido ≥ 90 días si el participante recibió irradiación corporal total o radioterapia craneoespinal o craneal previa.
Antraciclinas: los participantes deben haber tenido una exposición acumulada de vida < 400 miligramos por metro cuadrado (mg/m²) de equivalentes de doxorrubicina de antraciclinas.
A) Función renal adecuada definida como: tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) mediante la fórmula de Schwartz, O tasa de filtración glomerular (TFG) con radioisótopos ≥ 70 mL/min/1,73 m², O creatinina sérica normal para la edad y el sexo.
Intervalo QT normal con el método de corrección de Fridericia (QTcF) en el electrocardiograma (ECG) de cribado, definido como QTcF ≤ 450 milisegundos (ms).

Criterios de exclusión

Hipertrigliceridemia no controlada (triglicéridos ≥ 450 miligramos por decilitro [mg/dL]).
Tratamiento previo con ponatinib.
Enfermedad gastrointestinal conocida o procedimiento gastrointestinal que pudiera interferir con la absorción oral de ponatinib.
Los participantes con patología significativa preexistente del SNC, incluidos antecedentes de lesión cerebral grave, demencia, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico, psicosis, trastorno de coordinación/movimiento o enfermedad autoinmune con compromiso del SNC, no son elegibles.
Los participantes con antecedentes de isquemia/hemorragia cerebrovascular con déficits residuales no son elegibles. (Los participantes con antecedentes de isquemia/hemorragia cerebrovascular permanecen elegibles siempre que todos los déficits neurológicos y los factores causales hayan resuelto.)
Antecedentes de coagulopatía grave o eventos cardiovasculares o vasculares periféricos.
Antecedentes o diagnóstico actual de leucemia/linfoma de Burkitt o leucemia de células B maduras.
Antecedentes o diagnóstico actual de leucemia mieloide crónica (LMC).
Diagnóstico de LLA, LAFM o LLA Ph-like con lesiones activadoras de cinasa susceptibles de tratamiento dirigido tras quimioterapia citotóxica por otro cáncer.
Diagnóstico de otra neoplasia maligna primaria concurrente.
Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo, entre otras:
Cualquier antecedente de infarto de miocardio (IM) o angina inestable.
Antecedentes o presencia de bloqueo cardíaco y/o arritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas.
Hipertensión no controlada, definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica y/o diastólica ≥ percentil 95 según edad, sexo y percentil de talla, a pesar del manejo antihipertensivo adecuado.
Uso sistémico actual de fármaco(s) con riesgo conocido de prolongar el intervalo QT corregido (QTc) o causar torsades de pointes, salvo que los fármaco(s) puedan cambiarse por alternativas aceptables (es decir, una clase alternativa de agentes que no afectan el sistema de conducción cardíaca) o los participantes puedan suspender los fármaco(s) de forma segura.
Uso sistémico actual de cualquier medicamento o suplemento herbal conocido por ser inhibidor potente o inductor potente del citocromo P450 3A (CYP3A) dentro de los 7 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio.
Quimioterapia no contemplada en el protocolo, radioterapia, otro agente en investigación o inmunoterapia planificadas mientras el participante esté en tratamiento del estudio.
Participantes con síndromes de fragilidad del ADN, como anemia de Fanconi y síndrome de Bloom.
Participantes con síndrome de Down.
Participantes con infección sistémica no controlada, o evidencia analítica y/o clínica conocida de infección activa por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C.
Trastorno convulsivo no controlado. (Los participantes con trastornos convulsivos que no requieren fármacos antiepilépticos o están bien controlados con dosis estables de fármacos antiepilépticos son elegibles.)
Tratamiento con vacunaciones de virus vivos atenuados en los 30 días previos al inicio del régimen de tratamiento del estudio.

Intervenciones

drug

Ponatinib

Comprimidos de ponatinib.

drug

Agentes de quimioterapia

Los agentes de quimioterapia para la reinducción incluyen vincristina, dexametasona, asparaginasa pegilada (PEG-asparaginasa) (asparaginasa Erwinia cuando la PEG-asparaginasa no esté disponible) y daunorrubicina. Los agentes para quimioterapia intratecal (IT) son: en SNC-1/2, metotrexato IT; en SNC-3, triple intratecal (ITT) con metotrexato, hidrocortisona y citarabina. Los agentes de quimioterapia para la consolidación incluyen dexametasona, vincristina, metotrexato, PEG-asparaginasa (asparaginasa Erwinia cuando la PEG-asparaginasa no esté disponible), ciclofosfamida, etopósido; en SNC-1/2, quimioterapia con metotrexato IT; en SNC-3, quimioterapia ITT con metotrexato, hidrocortisona y citarabina. Las dosis de los agentes de quimioterapia para la reinducción se administrarán según el estándar de atención.

Resumen

Descripción detallada

Elegibilidad

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Intervenciones

Ponatinib

Agentes de quimioterapia

Ubicaciones

Hospital Universitario Austral

Hospital Italiano de Buenos Aires

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