Estudio aleatorizado, controlado con placebo, para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad antiviral de amdoxovir y zidovudina en sujetos infectados por VIH-1 actualmente sin tratamiento

Descripción detallada

Para 2008, los datos del mercado sugieren que el régimen de tratamiento inicial más comúnmente prescrito para el VIH-1 consistirá en Truvada (FTC y fumarato de tenofovir disoproxilo [TDF]) y Sustiva (efavirenz [EFV]). Un fármaco reformulado llamado Atripla que contiene los tres principios activos ha sido aprobado por la FDA de EE.UU. Por lo tanto, los tratamientos de segunda línea actualmente en desarrollo deberían proporcionar actividad contra las mutaciones resultantes, principalmente M184V/I (17%) y mucho menos comúnmente K65R (0 a 5%), e idealmente prevenir o ser eficaces contra las mutaciones que puedan ocurrir durante la terapia de segunda línea. El objetivo de nuestro programa es identificar una coformulación de AZT/DAPD con desarrollo de resistencia reducido y un perfil de seguridad mejorado para el tratamiento de infecciones por VIH. DAPD tiene sensibilidad aumentada a las cepas M184V/I y es activo contra las mutaciones análogas de timidina (TAM) que pueden haber ocurrido durante regímenes antirretrovirales previos. AZT ofrece actividad anti-K65R que se cree que es conferida por la estructura del pseudoazúcar que contiene el grupo 3'-azido y los componentes de base de AZT. Por lo tanto, AZT podría potencialmente incorporarse para prevenir la aparición de la mutación K65R que podría limitar el beneficio a largo plazo de DAPD. Dado que los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa reversa (INTR) requieren fosforilación intracelular para formar sus trifosfatos activos, es preferible combinar INTR con diferentes quinasas críticas. La timidina quinasa-1 es la enzima crítica para la fosforilación de AZT a sus monofosfatos. La enzima involucrada en la fosforilación inicial del metabolito activo de DAPD, DXG, es la guanosina quinasa. Los estudios de competición de nucleótidos realizados utilizando células mononucleares de sangre periférica (PBM) humanas activadas con DAPD y AZT con concentraciones entre 0,1-10 µM demostraron que no hay inhibición competitiva de la formación de DXG-trifosfato. La dosis aprobada para AZT es de 300 mg dos veces al día, y AZT está disponible como comprimido de 300 mg o cápsula de 100 mg. Un estudio previo en 10 individuos seropositivos para VIH que comparó nucleótidos intracelulares de AZT-mono, di y trifosfato a dosis normales y reducidas, 100 mg tres veces al día versus 300 mg dos veces al día, demostró una disminución significativa en los niveles plasmáticos de AZT e intracelulares de AZT-monofosfato (AZT-MP) (AZT-MP se asocia con toxicidad), sin cambios significativos en los niveles de AZT-trifosfato (AZT-TP) en células PBM activadas ni en la actividad antiviral. Estos hallazgos sobre el efecto de la dosis de AZT en el AZT-TP intracelular están respaldados por simulaciones computarizadas. Los niveles celulares máximos predichos de AZT-MP y AZT-TP en estado estacionario, tras la dosificación de 200 mg dos veces al día y 300 mg dos veces al día en 3000 individuos simulados, demostraron una alta superposición entre los histogramas de AZT-TP (>85%), sugiriendo eficacias similares para las dosis de 200 y 300 mg dos veces al día. El bajo grado de superposición entre los histogramas de AZT-MP (<8%) para los dos regímenes de dosis sugiere que puede haber menos toxicidades con la dosis de 200 mg dos veces al día, apoyando nuestra hipótesis de que una dosis de zidovudina de 200 mg dos veces al día podría reducir los niveles de AZT-MP sin comprometer los niveles de AZT-TP que se obtendrían con una dosis de 300 mg dos veces al día. Este estudio farmacocinético de prueba de concepto de 10 días proporcionará información importante sobre la dosificación reducida de AZT para apoyar el desarrollo de una coformulación de AZT/DAPD que pueda prevenir la aparición de mutaciones K65R.