Resumen

Eficacia y seguridad de LNP023 en pacientes con nefropatía por IgA (IgAN)

Descripción detallada

Se trató de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de determinación de dosis, de grupos paralelos con diseño adaptativo (la Parte 1 informó las adaptaciones de diseño para la Parte 2). En la Parte 1 se compararon tres dosis de LNP023 (10 mg, 50 mg y 200 mg) frente a control con placebo; en la Parte 2 se compararon cuatro dosis de LNP023 (10 mg, 50 mg, 100 mg y 200 mg) frente a control con placebo. El estudio comprendió una fase de preinclusión para garantizar que los pacientes recibieran una dosis estable y máxima tolerada de inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueante del receptor de angiotensina II (BRA) durante al menos 90 días; una fase de tratamiento de 90 días en la Parte 1; una fase de tratamiento de 180 días en la Parte 2; y una fase de seguimiento de 90 días en ambas partes.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Se requiere vacunación contra Neisseria meningitidis tipos A, C, Y y W-135 al menos 30 días antes de la primera dosis de LNP023. La vacunación contra N. meningitidis tipo B, S. pneumoniae y H. influenzae debe realizarse si está disponible y es aceptable según las normativas locales, al menos 30 días antes de la primera dosis de LNP023.
Pacientes de sexo femenino y masculino mayores de 18 años con nefropatía por IgA confirmada por biopsia, realizada dentro de los tres años previos.
Los pacientes deben pesar al menos 35 kg para participar en el estudio y tener un índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 15 a 38 kg/m². IMC = Peso corporal (kg) / [Talla (m)]².
Tasa de filtración glomerular medida (TFG) o estimada (mediante la fórmula CKD-EPI) ≥30 mL/min por 1,73 m².
Proteínas en orina ≥1 g/24 h en la visita de selección y ≥0,75 g/24 h al finalizar la fase de preinclusión.
Todos los pacientes deben haber recibido tratamiento de soporte que incluya la dosis máxima tolerada de IECA o BRA, terapia antihipertensiva o diuréticos durante al menos 90 días antes de la administración del fármaco.

Criterios de exclusión

Presencia de formación de medias lunas en ≥50% de los glomérulos evaluados en la biopsia renal.
Esplenectomía.
Donación o pérdida de 400 mL o más de sangre dentro de las ocho (8) semanas previas a la primera dosis, o por más tiempo si así lo exige la normativa local.
Antecedentes de cualquier trastorno metabólico de porfiria.
Pacientes previamente tratados con agentes inmunosupresores como ciclofosfamida, micofenolato mofetilo (MMF) o ciclosporina, o con exposición a corticosteroides sistémicos dentro de los 90 días previos al inicio de la administración de LNP023/Placebo.
Uso de otros fármacos en investigación en el momento de la incorporación, dentro de las 5 semividas de eliminación previas a la incorporación, o dentro de los 30 días previos, lo que sea mayor; o por más tiempo si así lo exigen las normativas locales.
Todos los pacientes trasplantados (de cualquier órgano, incluida la médula ósea).
Antecedentes de enfermedades de inmunodeficiencia o resultado positivo en la prueba de HIV (ELISA y Western blot).
Infección crónica por hepatitis B (HBV) o hepatitis C (HCV). Un resultado positivo en el antígeno de superficie del HBV (HBsAg), o si la práctica local estándar lo indica, un resultado positivo en el antígeno core del HBV, excluye al paciente. Los pacientes con resultado positivo en anticuerpos contra HCV deben tener medidos los niveles de ARN del HCV. Los sujetos con ARN del HCV positivo (detectable) deben ser excluidos.
Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda alterar significativamente la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los fármacos, o que pueda poner en riesgo al sujeto en caso de participar en el estudio. El investigador debe tomar esta determinación considerando la historia clínica del sujeto y/o la evidencia clínica o de laboratorio de cualquiera de las siguientes condiciones.
Antecedentes de infecciones invasivas causadas por organismos encapsulados, por ejemplo meningococo o neumococo.
Enfermedad inflamatoria intestinal, úlceras pépticas, trastorno gastrointestinal grave que incluya sangrado rectal.
Cirugía mayor del tracto gastrointestinal como gastrectomía, gastroenterostomía o resección intestinal.
Lesión pancreática o pancreatitis.
Enfermedad hepática o lesión hepática indicada por alteraciones en las pruebas de función hepática. Se evaluarán ALT (SGPT), AST (SGOT), GGT, fosfatasa alcalina y bilirrubina sérica.
Ningún parámetro individual de ALT, AST, GGT, fosfatasa alcalina o bilirrubina sérica debe superar 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
El TP/INR debe estar dentro del rango de referencia de individuos normales.
Evidencia de obstrucción urinaria o dificultad para orinar, cualquier trastorno del tracto urinario distinto a la nefropatía por IgA asociado a hematuria en la visita de selección y antes de la administración del fármaco. [Si fuera necesario, las pruebas de laboratorio podrán repetirse en una oportunidad (a la brevedad posible) antes de la aleatorización, para descartar errores de laboratorio.]
Mujeres embarazadas o en período de lactancia, entendiéndose por embarazo el estado de la mujer desde la concepción hasta la terminación de la gestación, confirmado por un resultado positivo en la prueba de laboratorio de hCG.
Antecedentes de anomalías del ECG clínicamente significativas, o cualquiera de las siguientes anomalías del ECG en la visita de selección o basal.
PR > 200 mseg.
Complejo QRS > 120 mseg.
QTcF > 450 mseg (varones).
QTcF > 460 mseg (mujeres).
Antecedentes familiares de síndrome de QT largo o antecedentes familiares conocidos de torsades de pointes.
Uso de agentes conocidos por prolongar el intervalo QT, a menos que puedan suspenderse de forma permanente durante la duración del estudio.
Antecedentes de reacciones alérgicas graves según el criterio del investigador.
Donación de plasma (>200 mL) dentro de los 30 días previos a la primera dosis.
Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que utilicen métodos anticonceptivos de alta eficacia durante la administración del fármaco y durante 1 semana después de su interrupción. Los métodos anticonceptivos de alta eficacia incluyen.
Abstinencia total de relaciones sexuales heterosexuales (cuando esto sea coherente con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto). La abstinencia periódica (por ejemplo, métodos de calendario, ovulación, sintotérmico, posovulación) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.
Esterilización femenina (ooforectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura tubaria al menos seis semanas antes de tomar el fármaco en investigación. En caso de ooforectomía aislada, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado mediante evaluación de niveles hormonales de seguimiento.
Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la visita de selección). Para las participantes femeninas del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa sujeto.
Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales (estrógeno y progesterona), inyectables o implantables, o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal de eficacia comparable (tasa de fallo <1%), como el anillo vaginal hormonal o la anticoncepción hormonal transdérmica. En caso de uso de anticonceptivos orales, la mujer debe haber mantenido la misma píldora de forma estable durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el fármaco en investigación.
Si las normativas locales difieren de los métodos anticonceptivos enumerados anteriormente y requieren medidas más estrictas para prevenir el embarazo, se aplicarán las normativas locales, que se describirán en el formulario de consentimiento informado (FCI).
Se considera que las mujeres son posmenopáusicas y no tienen capacidad de procrear si han presentado 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (por ejemplo, edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o si se han sometido a ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura tubaria hace al menos seis semanas. En el caso de ooforectomía aislada, solo se considerará que la mujer no tiene capacidad de procrear cuando su estado reproductivo haya sido confirmado mediante evaluación de niveles hormonales de seguimiento.
Antecedentes de neoplasia maligna en cualquier órgano (excepto carcinoma basocelular localizado de piel o cáncer cervical in situ), tratada o no tratada, en los últimos 5 años, independientemente de si existe evidencia de recurrencia local o metástasis.
Antecedentes de abuso de drogas o alcohol en los 12 meses previos a la administración del fármaco, o evidencia de dicho abuso según los análisis de laboratorio realizados durante la selección y la evaluación basal.
Antecedentes de hipersensibilidad a alguno de los tratamientos del estudio o a sus excipientes, o a fármacos de clases químicas similares.

Estudio adaptativo sin discontinuidad, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de determinación de dosis para investigar la eficacia y seguridad de LNP023 en pacientes con nefropatía por IgA primaria

Resumen

Descripción detallada

Elegibilidad

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Intervenciones

LNP023

Placebo

Ubicaciones

Novartis Investigative Site

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