Resumen

Este es un estudio de fase III, aleatorizado, de brazos paralelos, controlado con placebo, doble ciego y multicéntrico que evalúa la eficacia y seguridad de durvalumab versus placebo tras quimioterapia estándar (SoC) en pacientes con NSCLC en estadio II-III completamente resecado que son MRD+ posquirúrgicos.

Descripción detallada

Los pacientes sin evidencia de recurrencia de la enfermedad confirmada por TC y/o RMN, y que cumplan todos los criterios de elegibilidad, serán aleatorizados 1:1 al brazo de durvalumab + quimioterapia estándar (SoC) o placebo + quimioterapia estándar (SoC). El objetivo primario de este estudio es evaluar la eficacia de durvalumab + quimioterapia SoC comparado con placebo + quimioterapia SoC, medida por la supervivencia libre de enfermedad (DFS) en todos los pacientes.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsEdad máxima: 130 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Edad.
No se observa extensión extracapsular del tumor en los ganglios linfáticos mediastínicos N2 resecados.
Criterios y procedimientos iniciados con la firma del ICF2.
Los pacientes deben ser capaces de otorgar su consentimiento informado firmado, lo que incluye un consentimiento informado genético obligatorio y el cumplimiento de los requisitos y restricciones detallados en los formularios de consentimiento informado (ICFs) y en este protocolo. La firma y fecha del ICF debe producirse antes de cualquier procedimiento de estudio obligatorio, muestra o análisis.
Además del ICF1 e ICF2, los pacientes deberán firmar y fechar un consentimiento informado genético opcional por escrito antes de la recolección de una muestra para análisis genético opcional en el momento del segundo tamizaje (Tabla 2). Esto difiere de las muestras y análisis genéticos cubiertos por el ICF1, que son obligatorios para participar en este estudio.
Criterios y procedimientos iniciados con la firma del ICF1.
El ICF1 debe ser firmado y fechado antes de cualquier procedimiento del estudio y antes de la resección quirúrgica planificada del NSCLC primario, con las excepciones indicadas a continuación. Este consentimiento cubrirá los procedimientos específicos del primer tamizaje del estudio descritos en la Tabla 1.
Excepción: Se permitirá a los pacientes firmar el ICF1 hasta la Semana 3 (Día 21) posquirúrgico. Los pacientes identificados después de la Semana 3 pero antes de la Semana 5 (Día 35) posquirúrgico podrán firmar el ICF1 según el resultado de la discusión con el médico del estudio. En estos casos, una muestra de sangre total y tejido tumoral resecado deben ser recolectados y enviados al laboratorio diagnóstico lo antes posible tras la firma del ICF1 para el desarrollo del panel personalizado. Aun así, debe recolectarse una muestra de plasma en la Semana 3-5 (Día 21-35) posquirúrgico, incluso si la creación del panel personalizado para detección de MRD se demora.
Edad ≥ 18 años al momento del tamizaje. Sexo.
Masculino y/o femenino. Tipo de paciente y características de la enfermedad.
Personas con diagnóstico de NSCLC histológicamente confirmado (clasificación WHO 2015) con enfermedad resecable (estadio II-III) (según el Manual de Estadificación IASLC en Oncología Torácica v8.0). Se admitirán pacientes selectos (es decir, T3N2 o T4N2) en estadio IIIB, siempre que hayan sido reclasificados como T3N2 o T4N2 en base a patología confirmada. Los pacientes estadificados como T3N2 o T4N2 antes de la cirugía no son elegibles.
Debe haberse realizado una TC con contraste o RMN del tórax para la planificación quirúrgica antes de la cirugía. Se recomienda que los pacientes se sometan a una PET-TC combinada con FDG (tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa) y TC (componente de TC con contraste o de baja dosis) a fin de descartar metástasis extatorácica y extracraneal detectable y evaluar el posible compromiso de ganglios linfáticos mediastínicos antes de la cirugía. En ausencia de PET-TC preoperatoria con FDG, la TC con contraste preoperatoria o la RMN deben cubrir hígado y glándulas suprarrenales. Si solo se dispone de TC, o si la PET-TC revela compromiso sospechoso de ganglios linfáticos mediastínicos, se recomienda realizar estadificación mediastínica invasiva preoperatoria según el algoritmo de las guías de la Sociedad Europea de Cirujanos Torácicos (algoritmo para estadificación mediastínica primaria si solo se dispone de TC preoperatoria \[De Leyn et al 2007\]; algoritmo a seguir cuando se dispone de PET-TC \[De Leyn et al 2014\]). Se prefiere que las imágenes se realicen dentro de las 6 semanas previas a la cirugía. Se requiere RMN cerebral (preferida) o TC cerebral con contraste IV para la estadificación completa del tumor.
La resección completa del NSCLC primario es obligatoria. El tumor primario debe ser considerado resecable por una evaluación multidisciplinaria que debe incluir a un cirujano torácico certificado o entrenado según estándares locales y que realice cirugía de cáncer de pulmón como parte significativa de su práctica. La resección quirúrgica del NSCLC primario puede realizarse por toracotomía abierta o por cirugía torácica asistida por video (VATS), y la resección puede lograrse mediante segmentectomía, lobectomía, resección en manguito, bilobectomía o neumonectomía. Los pacientes sometidos a resección en cuña no son elegibles para este estudio. Nota: Los pacientes sometidos a segmentectomía deben tener tumores de menos de 2 cm en su diámetro máximo. Cuando una resección se ha extendido mediante una resección en cuña de un lóbulo adyacente para garantizar la resección completa de un tumor en o cruzando una fisura entre lóbulos, esto es aceptable si los márgenes quirúrgicos están libres de enfermedad. Cuando la resección de un segundo nódulo tumoral (p. ej., lesión T4) se realiza mediante resección en cuña de un lóbulo separado, el paciente no es elegible.
Como mínimo, deben cumplirse los siguientes parámetros para declarar que un tumor ha sido completamente resecado.
El cirujano que realiza la resección debe extirpar toda la enfermedad macroscópica al final de la cirugía. Todos los márgenes quirúrgicos de resección deben ser macroscópicamente negativos para tumor.
Los informes de patología y/o de cirugía deben incluir el examen de al menos 2 niveles diferentes de ganglios linfáticos mediastínicos (N2), uno de los cuales debe ser el grupo del ganglio subcarinal (nivel 7) y el segundo debe ser lóbulo-específico (definido a continuación).
Nota: En la situación clínica poco frecuente en que el cirujano examine exhaustivamente un nivel de ganglio linfático mediastínico y no encuentre ganglios linfáticos, dicho nivel puede contarse entre los 2 mínimos requeridos. Sin embargo, el cirujano debe documentar claramente en el informe operatorio o en una declaración escrita separada que el nivel fue explorado y que no se encontraron ganglios linfáticos. Los ganglios linfáticos de aspecto normal, si están presentes, deben ser biopsiados o extirpados. La exploración de los ganglios debe quedar claramente documentada en el expediente médico si no está registrada en el informe operatorio.
Nota: Las estaciones de ganglios linfáticos lóbulo-específicas se clasifican según la localización del tumor primario de la siguiente manera (basado en la terminología del mapa de ganglios linfáticos IASLC 2009 \[Rusch et al 2009\]): Estaciones 2R y 4R para tumores del lóbulo superior derecho o del lóbulo medio, estaciones 4L, 5 y 6 para tumores del lóbulo superior izquierdo, estaciones 8 y 9 para tumores del lóbulo inferior de ambos lados (Adachi et al 2017, Rami-Porta et al 2005).
Nota: Se permite la extensión extracapsular en ganglios N1 resecados. Nota: El ganglio mediastínico más alto resecado puede ser positivo para malignidad. Nota: El carcinoma in situ puede estar presente en el margen bronquial.
Todos los pacientes que ingresen al estudio antes de la cirugía deben tener una muestra de plasma presquirúrgica recolectada para evaluación de MRD. Los pacientes no serán excluidos de la aleatorización en base a los resultados del análisis de las muestras de plasma presquirúrgico.
Los siguientes criterios deben cumplirse antes de la firma del ICF2.
Confirmación de muestras adecuadas de tejido tumoral resecado y sangre total para WES de ADN tumoral y germinal respectivamente, y creación del panel personalizado aprobado por el Patrocinador para detección de MRD. Las muestras de tejido tumoral y sangre total deben enviarse al laboratorio diagnóstico para el desarrollo del panel personalizado lo antes posible.
La secuenciación germinal de sangre total es obligatoria. Nota: Si el tumor del paciente tiene menos de las 50 variantes específicas de tumor requeridas, no se puede construir un panel y el paciente no podrá continuar participando en el estudio.
Estado de MRD establecido (MRD+ o MRD-) basado en el ensayo personalizado aprobado por el Patrocinador de una muestra de plasma recolectada en la Semana 3-5 (Día 21-35) posquirúrgico.
Estado de PD-L1 tumoral conocido, determinado en un servicio de laboratorio de referencia central mediante un ensayo de inmunohistoquímica (IHC) Ventana SP263 PD-L1 validado antes de la aleatorización. Los pacientes con estado de PD-L1 desconocido no son elegibles para el estudio.
TC postoperatoria del tórax (incluyendo hígado y glándulas suprarrenales) realizada dentro de los 28 días más 7 días previos a la aleatorización. Si está clínicamente indicado, deben realizarse estudios de imagen adicionales (como RMN cerebral \[preferida\] o TC cerebral con contraste IV) para confirmar la ausencia de evidencia de metástasis.
El ICF2 debe ser firmado y fechado después de determinarse el estado de MRD y antes del inicio de cualquier procedimiento, muestra o análisis específicos del estudio descritos en los Esquemas de Actividades (SoAs) de las Tablas 2 y 3. La aleatorización debe ocurrir dentro de las 12 semanas (más 7 días) siguientes a la cirugía.
Estado funcional WHO/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
Debe haberse producido la cicatrización posoperatoria completa de la herida antes de la aleatorización; los pacientes deben haberse recuperado de todos los efectos tóxicos agudos y reversibles de tratamientos previos (excluyendo alopecia) que pudieran impactar negativamente en la administración ulterior de durvalumab/placebo o quimioterapia, según el criterio del Investigador.
Elegible para tolerar 4 ciclos de quimioterapia adyuvante basada en platino.
Función orgánica y medular adecuada según se describe en el protocolo. Debe tener una expectativa de vida de al menos 12 semanas. Peso: peso corporal > 30 kg.

Criterios de exclusión

Cualquier contraindicación médica al tratamiento con quimioterapia dobleta basada en platino según se indica en el prospecto local.
Tratamiento previo/concomitante.
Otras exclusiones.
Evaluaciones diagnósticas.
Imágenes posoperatorias que demuestren evidencia inequívoca de recurrencia de la enfermedad o recurrencia de la enfermedad comprobada por biopsia tisular. Ante la presencia de adenopatías en las imágenes que conduzcan a la exclusión, se debe obtener confirmación histopatológica de metástasis ganglionar antes de excluir al paciente del estudio. Si la confirmación patológica de metástasis ganglionar no es técnicamente factible y el aspecto en las imágenes se considera inequívoco para recaída, el paciente será excluido.
EGFR-mutante y/o ALK-translocación positiva, evaluada a partir de una muestra de biopsia presquirúrgica (preferida) o del tejido tumoral resecado (si la biopsia no era evaluable o no estaba disponible). Cualquiera de los siguientes escenarios es aceptable para este estudio.
Cuando los resultados de EGFR/ALK se obtienen de una biopsia tisular presquirúrgica como parte de la práctica local estándar, el paciente debe confirmarse como EGFR/ALK de tipo salvaje antes de ingresar al estudio.
Los resultados obtenidos del análisis del tejido tumoral primario del paciente durante el tamizaje para otro estudio de AstraZeneca pueden utilizarse en este estudio.
Resultados del análisis local de una biopsia presquirúrgica. Todas las pruebas locales de EGFR/ALK realizadas localmente deben efectuarse con una prueba bien validada y aprobada por la autoridad regulatoria local. EGFR/ALK puede analizarse de manera central si no se dispone de pruebas locales. Los pacientes podrán continuar con los procedimientos del primer tamizaje mientras se aguardan los resultados, pero no podrán continuar al segundo tamizaje si su tumor resulta positivo para mutaciones de EGFR y/o translocaciones de ALK.
Histología mixta de carcinoma de células pequeñas y NSCLC.
Requerir re-resección o ser considerados con NSCLC irresecable por una evaluación multidisciplinaria que debe incluir a un cirujano torácico que realiza cirugía de cáncer de pulmón como parte significativa de su práctica.
Pacientes candidatos a someterse únicamente a resecciones en cuña. Condiciones médicas.
Antecedentes de trasplante alogénico de órgano o médula ósea.
Transfusión de sangre total no depleccionada de leucocitos en los 120 días previos a la recolección de la muestra genética. Nota: Este criterio de exclusión se refiere únicamente a la sangre total y no incluye otros hemoderivados (p. ej., glóbulos rojos desplasmatizados).
Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o documentados previamente (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal \[p. ej., colitis o enfermedad de Crohn\], diverticulitis \[con excepción de diverticulosis\], lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sarcoidosis, o síndrome de Wegener \[granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.\]). Las siguientes son excepciones a este criterio.
Pacientes con vitiligo o alopecia.
Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., posterior al síndrome de Hashimoto) estable con terapia de reemplazo hormonal.
Cualquier afección cutánea crónica que no requiera tratamiento sistémico.
Los pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden ser incluidos, pero solo previa consulta con el Médico del Estudio.
Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta.
Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión arterial no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad pulmonar intersticial activa, condiciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, o situaciones psiquiátricas/sociales que limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumenten sustancialmente el riesgo de eventos adversos, o comprometan la capacidad del paciente de otorgar el consentimiento informado por escrito.
Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto las siguientes.
Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis del producto en investigación (IP) y con bajo riesgo potencial de recurrencia.
Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno adecuadamente tratados sin evidencia de enfermedad.
Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
Infección activa, incluyendo tuberculosis (evaluación clínica que comprende historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis según la práctica local), hepatitis B (HBV; resultado positivo conocido del antígeno de superficie del HBV \[HBsAg\]), hepatitis C (HCV), o infección por virus de inmunodeficiencia humana (anticuerpos positivos para VIH 1/2). Los pacientes con infección pasada o resuelta por HBV (definida como presencia de anticuerpo core de hepatitis B \[anti-HBc\] y ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpo de HCV son elegibles únicamente si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para ARN de HCV.
Alergia o hipersensibilidad conocida a alguno de los IPs o a cualquiera de sus excipientes.
Haber recibido cualquier terapia adyuvante previa para NSCLC o cualquier exposición previa a durvalumab.
Cualquier quimioterapia, IP, biológico o terapia hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. El uso concurrente de terapia hormonal para condiciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.
Tratamiento con radioterapia para NSCLC en contexto neoadyuvante. Radioterapia en más del 30% de la médula ósea o con campo de irradiación amplio dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del IP.
Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis del IP. Nota: Los pacientes, si son enrolados, no deben recibir vacunas vivas mientras reciban el IP ni hasta 30 días después de la última dosis del IP.
Procedimiento quirúrgico mayor (según lo defina el Investigador) dentro de los 28 días previos a la primera dosis del IP.
Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días previos a la primera dosis de durvalumab/placebo. Las siguientes son excepciones a este criterio.
Corticoides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de corticoides (p. ej., inyección intraarticular).
Corticoides sistémicos en dosis fisiológicas que no superen 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
Corticoides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para TC). Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos.
Participación en otro estudio clínico con un IP administrado desde la finalización de la cirugía.
Asignación previa de IP en el presente estudio.
Enrolamiento concurrente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
Aleatorización o tratamiento previo en un estudio clínico de durvalumab anterior, independientemente del grupo de tratamiento asignado.
Pacientes que nunca han fumado, definidos como aquellos que han fumado no más de 100 cigarrillos o su equivalente a lo largo de su vida.
Pacientes de sexo femenino embarazadas o en período de lactancia, o pacientes de sexo masculino o femenino en edad reproductiva que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde el tamizaje hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab/placebo.
Criterio del Investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

Estudio de fase III, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo para determinar la eficacia de durvalumab adyuvante en combinación con quimioterapia basada en platino en pacientes con NSCLC en estadio II-III completamente resecado (MERMAID-1)

Resumen

Descripción detallada

Elegibilidad

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Intervenciones

Durvalumab + quimioterapia SoC

Placebo + quimioterapia SoC

Ubicaciones

Research Site

Patrocinadores