Resumen

El propósito es evaluar el efecto sobre biomarcadores, la seguridad y la tolerabilidad de los fármacos en investigación en participantes con una mutación causante de la enfermedad de Alzheimer (EA). La Etapa 1 determinará si el tratamiento con el fármaco del estudio previene o ralentiza la tasa de acumulación patológica de la enfermedad por amiloide beta (Aβ), demostrada mediante tomografía por emisión de positrones (PET) de Aβ. La Etapa 2 evaluará el efecto de la reducción/prevención temprana de las placas de Aβ sobre la progresión de la enfermedad mediante la evaluación de biomarcadores no-Aβ de la EA (por ejemplo, tau total en LCR, p-tau, NfL) en comparación con un grupo control externo del estudio de historia natural DIAN-OBS y de los participantes tratados con placebo en DIAN-TU-001.

Descripción detallada

Este estudio reclutará participantes del estudio observacional de la Red de Alzheimer de Herencia Dominante (DIAN-OBS, por su sigla en inglés), un estudio multicéntrico e internacional respaldado por los Institutos Nacionales de Salud (número de subsidio U01-AG032438; RJ Bateman), sitios de la Unidad de Ensayos de la Red de Alzheimer de Herencia Dominante (DIAN-TU), sitios asociados de DIAN-TU, el Registro Ampliado de DIAN (DIAN-EXR) y familias identificadas por los sitios. Como parte del protocolo DIAN-TU-002, los participantes son sometidos a evaluaciones longitudinales que incluyen evaluación clínica, pruebas cognitivas, resonancia magnética (RM) e imagen amiloide, y análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR). Los participantes de DIAN son reclutados de familias en las que al menos un miembro ha sido identificado como portador de una mutación vinculada a la enfermedad de Alzheimer de herencia dominante (DIAD). Las mutaciones en los genes de presenilina 1 (PSEN1), presenilina 2 (PSEN2) y proteína precursora del amiloide (APP) asociadas con DIAD tienen una penetrancia muy alta (cercana al 100%). Este estudio inscribirá a personas que sean portadoras conocidas de una mutación causante de la enfermedad, o que estén en riesgo de tener dicha mutación (el hijo o hermano de un probando con una mutación conocida) y que desconozcan su estado genético. Dado que la edad de inicio de los cambios cognitivos es relativamente consistente dentro de cada familia y para cada mutación, se determina una edad de inicio para cada progenitor afectado o mutación como parte del protocolo del estudio DIAN-OBS. Este estudio inscribirá a participantes que sean asintomáticos y se encuentren dentro de una ventana de tiempo específica respecto a la edad esperada de inicio para su familia y/o mutación. La capacidad de identificar con un alto grado de confianza a los individuos destinados a desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA) brinda una oportunidad única para evaluar la eficacia de las terapias en etapas asintomáticas y muy tempranas de la demencia. Las familias con mutaciones causantes de la enfermedad conocidas son extremadamente raras y están dispersas geográficamente por todo el mundo. Estas limitaciones hacen necesario un diseño de estudio especializado. Los participantes de este estudio no habrán desarrollado aún ningún síntoma de EA; serán portadores «asintomáticos» de mutaciones que causan DIAD y se esperaría que tuvieran un rendimiento normal en las pruebas cognitivas y funcionales estándar. Además, la mayoría de los portadores de mutaciones tendrán niveles de amiloide beta (Aβ) asociado a la EA y de biomarcadores no-Aβ iguales a los de los no portadores. Se utilizarán biomarcadores de imagen y fluidos para demostrar que los compuestos del tratamiento han ejercido su acción sobre sus dianas terapéuticas. Se recopilará un conjunto de medidas cognitivas diseñadas para evaluar los cambios cognitivos más tempranos y sutiles. Sin embargo, el objetivo de este estudio es determinar si la reducción de los péptidos Aβ propensos a formar placas en ausencia de elevaciones medibles o leves de las placas de Aβ en participantes con mínima o ninguna placa amiloide en la visita basal puede conducir a la prevención posterior de biomarcadores no-Aβ de progresión de la enfermedad. Además, dado que muchas personas en riesgo deciden no conocer si tienen la mutación asociada a la enfermedad, algunos de los individuos en riesgo inscritos en este estudio no tendrán las mutaciones causantes de la enfermedad; serán «negativos para la mutación». Es importante inscribir a estos participantes para evitar la coerción (por ejemplo, los participantes potenciales podrían sentirse presionados a realizarse pruebas genéticas para conocer su estado genético y ser elegibles para el ensayo). Estos individuos negativos para la mutación serán asignados al grupo placebo y los datos se utilizarán para determinar los rangos normales de los resultados. Los participantes y el personal del estudio en el sitio permanecerán ciegos en cuanto a la asignación de estos individuos al grupo activo o placebo y a su estado mutacional. Por lo tanto, el estudio será ciego al placebo y al estado mutacional, excepto para los portadores de mutaciones que ya conozcan su estado genético. Pueden existir circunstancias excepcionales exigidas por regulaciones locales o autoridades sanitarias en las que la inscripción pueda restringirse únicamente a portadores de mutaciones, pero tales mandatos quedarán exhaustivamente documentados y acordados por la agencia regulatoria competente y el patrocinador del estudio. Este estudio tiene un diseño de plataforma adaptativa. Se pueden probar varias terapias distintas (cada una denominada brazo del fármaco en estudio) para aumentar la probabilidad de que se descubra un tratamiento eficaz. Los compuestos se seleccionan para este ensayo según el mecanismo de acción y los datos disponibles sobre el perfil de eficacia y seguridad. En el caso de múltiples brazos de estudio, el diseño del estudio incluye un grupo placebo combinado (denominado placebos positivos para la mutación), compartido por todos los brazos del fármaco en estudio. Los portadores de mutaciones serán asignados a un brazo del fármaco en estudio y, posteriormente, aleatorizados dentro de ese brazo en una proporción global de 1:1 entre fármaco activo y placebo. Los participantes negativos para la mutación recibirán todos tratamiento placebo. Los participantes y el personal del estudio no estarán ciegos en cuanto al brazo del fármaco en estudio al que ha sido asignado cada participante; sí estarán ciegos en cuanto a si los participantes han sido aleatorizados a recibir fármaco activo o placebo. El estudio tiene 2 períodos de tratamiento: la Etapa 1 es un período ciego controlado con placebo que continuará hasta que el último participante aleatorizado complete 4 años de tratamiento (es decir, un diseño de cierre común), y la Etapa 2 es un período abierto de 4 años (con un análisis de eficacia interino planificado a los 2 años) en el que todos los portadores de mutaciones recibirán fármaco activo. Al inicio de la Etapa 2, los participantes que fueron aleatorizados a placebo en la Etapa 1 seguirán el mismo esquema de titulación de dosis y de seguridad por RM utilizado en la Etapa 1. Los participantes que fueron aleatorizados a fármaco activo en la Etapa 1 seguirán una titulación de dosis simulada y tendrán el mismo esquema de seguridad por RM utilizado durante la titulación inicial del fármaco que en la Etapa 1, pero permanecerán en la dosis que tenían al final de la Etapa 1. Esto protegerá el cegamiento respecto a la asignación original del tratamiento de la Etapa 1. Los participantes, investigadores y el equipo clínico del patrocinador permanecerán ciegos durante todo el estudio en cuanto a la asignación del tratamiento en la Etapa 1. La Etapa 1 del estudio está diseñada para comprobar si el fármaco del estudio puede ralentizar, prevenir o revertir la progresión de la patología de Aβ asociada a la EA, y la Etapa 2 está diseñada para evaluar el efecto del fármaco sobre los biomarcadores no amiloides de la EA que pueden conducir a una futura ralentización o prevención de los síntomas clínicos de la demencia. Se especificarán criterios de valoración de biomarcadores, cognitivos y/o clínicos para cada brazo del fármaco en estudio. Los datos de biomarcadores se analizarán para criterios de valoración predefinidos, coherentes con el mecanismo de acción del fármaco y otros resultados de biomarcadores de la EA. Las evaluaciones clínicas y cognitivas están diseñadas para evaluar cambios cognitivos sutiles que pueden ser detectables antes del inicio de la demencia, así como el deterioro cognitivo y clínico en grupos sintomáticos. Roche anunció la decisión de interrumpir la mayoría de los ensayos globales de la compañía con gantenerumab. La DIAN-TU ha pausado el Ensayo de Prevención Primaria DIAN-TU-002 relacionado con gantenerumab mientras considera otras opciones posibles para este ensayo de plataforma. La DIAN-TU ha relanzado el Ensayo de Prevención Primaria DIAN-TU-002 con remternetug en colaboración con Eli Lilly and Company como parte de este Protocolo Maestro. El brazo de remternetug está registrado bajo NCT06647498.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Provide written informed consent, signed, and dated by the participant and study partner, or by the participant's legally authorized representative if applicable, according to local regulations for the ICF and, if applicable, country specific ICFs.
Participant is at least 18 years old.
People of childbearing potential
Must have a negative serum pregnancy test at screening (V1)
Must agree not to try to become pregnant during the study until 5 half-lives after the last dose of any study drug.
Must agree not to breastfeed from the time of signed ICF until 5 half-lives after the last dose of any study drug.
If partner is not sterilized, must agree to use highly effective contraceptive measuresfrom screening (V1) until 5 half lives after last dose of any study drug
Mutation status :
Participant is a carrier of a mutation in an APP, PSEN1, or PSEN2 gene that is associated with DIAD or does not know their mutation status and there is a mutation in their family pedigree that puts them at a direct risk of inheriting the known mutation;
Participant is -25 to -11 years from predicted age of cognitive symptom onset based on their mutation type or family pedigree Note: If the at-risk parent is deemed a non-carrier through confirmed genetic testing at any time during the study, the participant will be withdrawn.
Cognitive status of participant is normal (CDR-SB 0).
Fluency in DIAN-TU trial approved language and evidence of adequate premorbid intellectual functioning. Participants must be fluent in languages for which cognitive and clinical measures have been translated and validated for use in the DIAN-TU. Fluency is generally defined as daily or frequent functional use of a language generally from birth or a young age. In cultures where multiple languages are spoken or for participants who are multilingual, determination as to whether a participant's level of fluency in languages for which clinical and cognitive measures are available meets qualification for the study should be made by the site PI.
Participant has adequate visual and auditory abilities to perform all aspects of the cognitive and clinical assessments.
Participant is receiving stable doses of medication(s) for the treatment of non-excluded medical condition(s) for at least 30 days prior to baseline visit (V2) except for medications taken for episodic conditions (e.g., migraine abortive therapy, antibiotics, and other medications for upper respiratory and gastrointestinal ailments).
The participant has a study partner who in the PI's judgment can provide accurate information as to the participant's cognitive and functional abilities, who agrees to provide information at the study visits that require study partner input for scale completion, and who signs the necessary ICF, if applicable.
The participant agrees not to donate blood or blood products for transfusion from the time of Screening (V1) for a study drug arm, for the duration of the study, and for 5 half lives after the final dose of study drug.
In the opinion of the PI, the participant will be compliant and have a high probability of completing the study.
The participant is able and willing to complete all study-related testing, evaluations, and procedures.

Criterios de exclusión

Significant neurologic disease (other than AD) or psychiatric disease that may currently or during the study affect cognition or the participant's ability to complete the study. This would include disorders such as: recent or severe head trauma causing cognitive change, seizure disorder, neurodegenerative disease other than DIAD, hydrocephalus, cerebral/spinal hematoma, inflammatory disease, CNS infection (e.g., encephalitis or meningitis), neoplasm, toxic exposure, metabolic disorder (including hypoxic or hypoglycemic episodes) or endocrine disorder; psychiatric disorders such as schizophrenia, schizoaffective disorder, bipolar disorder or major depression, or any other psychiatric condition/disorder which could significantly interfere with the participant's cooperative participation (e.g., prominent anxiety, agitation or behavioral problems). Disorders that are controlled medically or remote history of these disorders (e.g., history of febrile seizures in childhood) that are not likely to interfere with cognitive function and compliance with study procedures are not exclusionary.
At high risk for suicide, e.g., significant suicidal ideation or attempt within last 12 months, current major depression (as defined in Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition \[DSM-V\]), or increased suicide risk based on screening Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Current stable mild depression or current use of antidepressant medications are not exclusionary.
History of clinically evident stroke or history of clinically important carotid or vertebrobasilar stenosis, plaque, or other prominent risk factor for stroke or cerebral hemorrhage (including atrial fibrillation and anticoagulation, documented transient ischemic attack \[TIA\] in the last 12 months) that may be interfering with cognition or is likely to impact with the participant's ability to complete the study. Low dose aspirin (≤ 325 mg daily) is not exclusionary.
Alcohol or substance use sufficient to meet DSM-V criteria currently or within the past year.
History of or Baseline (V2) visit brain MRI scan indicative of any other significant abnormality, definite microhemorrhages, evidence of a cerebral contusion, encephalomalacia, or aneurysms. Minor or clinically insignificant imaging findings are not exclusionary.
Presence of certain implanted medical devices, such as some pacemakers, aneurysm clips, artificial heart valves, ear implants, or foreign metal objects in the eyes, skin, or body which would preclude MRI scan.
Cardiovascular complications such as uncontrolled hypertension, history of myocardial infarcts, heart failure, atrial fibrillation, long QT interval on ECG likely to interfere with participation in or analysis of the trial in the opinion of the investigator
Hepatic or renal abnormalities that in the opinion of the investigator would interfere with participation in or analysis of the trial.
History of Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection, history of Hepatitis B infection within the past year, history of Hepatitis C infection which has not been adequately treated or history of spirochete infection (e.g., syphilis, Lyme) of the CNS, or history of other infection with high risk for interfering with participation or interpretation of the study in the opinion of the investigator.
History of clinically significant multiple or severe drug allergies, significant atopy, or severe post-treatment hypersensitivity reactions (including but not limited to erythema multiforme major, linear IgA dermatosis, toxic epidermal necrolysis, and/or exfoliative dermatitis) or sensitivity to study-drug specific PET imaging agents with a high risk for interfering with participation or interpretation of the study in the opinion of the investigator.
Treatment with immunosuppressive medications (e.g., systemic corticosteroids) within 90 days prior to Baseline (V2) visit (topical and nasal corticosteroids and inhaled corticosteroids for asthma are permitted) or chemotherapeutic agents for malignancy within the last 3 years.
Current clinically significant abnormalities of thyroid function, or clinically significant deficiency in vitamin B12. Vitamin B12 less than the lower limits of normal with normal methylmalonic acid (MMA)/homocysteine is not deemed clinically significant, therefore not exclusionary.
Unstable or poorly controlled diabetes which the investigator believes may interfere with participation in or analysis of the study protocol. Participants may be rescreened after 3 months to allow optimization of diabetic control
Morbid obesity with significant comorbidities or that would preclude MRI imaging.
Current use of anticoagulants (e.g., warfarin, dabigatran, rivaroxaban, or apixaban). Daily use of low dose (\< 325 mg) aspirin is not exclusionary.
Have been exposed to a monoclonal antibody targeting Aβ peptide within the past 6 months or 5 half-lives from screening, whichever is longer.
Received any other investigational pharmacological treatment within 3 months of Screening or 5 half-lives, whichever is longer.
Note: Use of approved treatments for AD and other medications may be permitted in this study.
Lack of sufficient venous access.
Clinically relevant abnormalities in hematology, coagulation, or clinical chemistry.
History of cancer that the investigator believes has high risk of recurrence and impacting study participation or analysis.
Any other medical condition that could be expected to progress, recur, or change to such an extent that it could bias the assessment of the clinical or mental status of the participant to a significant degree or put the participant at special risk.
Currently, or within the last month prior to screening, participated in a clinical study, including a nonpharmacological study, without prior approval.
Participants with the "Dutch" APP E693Q mutation.
Unable to complete baseline visit (V2) procedures with appropriate cognitive and clinical scores for eligibility.

Ensayo de plataforma de fase II/III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con diseño adaptativo de dos etapas, de tratamientos en investigación para la prevención primaria de la progresión de la enfermedad de Alzheimer de herencia dominante

Resumen

Descripción detallada

Elegibilidad

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Intervenciones

Remternetug (SC)

Matching Placebo (Remternetug)

Ubicaciones

Instituto de Investigaciones Neurologicas Raul Carrea, FLENI

Patrocinadores

Contactos

Jamie Bartzel

Ellen Ziegemeier