Resumen

Este es un estudio de Fase III, doble ciego, controlado con placebo, de Durvalumab versus Placebo en pacientes con NSCLC en estadio II-III que son MRD positivos tras una terapia de intención curativa.

Descripción detallada

Este es un estudio de Fase III, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de la terapia adyuvante con durvalumab en comparación con placebo en pacientes con NSCLC en estadio II-III completamente resecado que han recibido terapia de intención curativa (resección completa ± terapia neoadyuvante y/o adyuvante), que no presentan evidencia de recurrencia de la enfermedad según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) Versión 1.1, y que se vuelven MRD+ durante el período de vigilancia.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsEdad máxima: 130 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Los siguientes criterios deben haberse cumplido en el momento de la cirugía o en el momento de la terapia de intención curativa (primer cribado):
Para la planificación quirúrgica previa a la cirugía, debe haberse realizado una tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética (RM) con contraste de tórax y abdomen (incluyendo hígado y glándulas suprarrenales), junto con una RM cerebral (preferida) o TC cerebral con contraste intravenoso. Se recomienda que los pacientes se realicen una tomografía por emisión de positrones con FDG (18F-fluorodesoxiglucosa) combinada con TC dentro de las 6 semanas previas a la cirugía para descartar metástasis extatorácicas y extracraneales detectables y evaluar el posible compromiso de ganglios linfáticos mediastínicos antes de la cirugía. Si la tomografía por emisión de positrones (PET) no se realizó o los datos de la PET no están disponibles, los pacientes podrán incluirse en el estudio siempre que se realice la imagen apropiada (TC/RM) antes de la aleatorización.
Los pacientes deben haber completado (o estar cursando) la terapia de intención curativa (cirugía ± terapia neoadyuvante y/o adyuvante; la terapia adyuvante puede incluir PORT), con las excepciones indicadas a continuación:
Los pacientes que interrumpan la quimioterapia y/o la PORT por toxicidad antes de completar toda la terapia planificada son elegibles.
Acepta estar disponible para la recolección de muestras de plasma cada 6 semanas ±3 días para la evaluación de MRD y para TC cada 12 semanas ±1 semana durante el período de vigilancia de 96 semanas.
La muestra de plasma que marca el inicio de la vigilancia debe recolectarse 8±1 semanas después de completada la terapia adyuvante (si fue administrada) o 12±1 semanas después de la cirugía (cuando no se administró terapia adyuvante).
Un paciente que sea determinado como MRD− en base al análisis de esta muestra de plasma (es decir, MRD− al inicio de la vigilancia) podrá continuar en vigilancia siempre que cumpla todos los demás criterios de elegibilidad.
Un paciente que sea determinado como MRD+ en base al análisis de esta muestra de plasma (es decir, MRD+ al inicio de la vigilancia) podrá ser elegible para aleatorización inmediata siempre que cumpla todos los demás criterios de elegibilidad.
La cicatrización completa de la herida postoperatoria debe haber ocurrido antes de la aleatorización; los pacientes deben haberse recuperado de todos los efectos tóxicos agudos y reversibles de los tratamientos previos (excluyendo alopecia) que pudieran afectar negativamente la administración posterior de durvalumab/placebo, según el criterio del Investigador.
Función orgánica y medular adecuada según se describe en el protocolo.
Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
Sin evidencia de recurrencia de la enfermedad definida por RECIST 1.1 ni metástasis, confirmada mediante TC de tórax y abdomen (incluyendo hígado y glándulas suprarrenales) y RM cerebral (preferida) o TC cerebral con contraste intravenoso.
Estado MRD−, determinado mediante el análisis de la última muestra de plasma recolectada durante el período de vigilancia de 96 semanas.
Consentimiento informado.
Capacidad de otorgar consentimiento informado firmado, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en los FCI y en el protocolo.
Provisión de formulario de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado, previo a cualquier procedimiento, toma de muestras y análisis obligatorios específicos del estudio.
Provisión de consentimiento informado genético opcional por escrito, firmado y fechado, antes de la recolección de la muestra opcional para análisis genético. Este consentimiento debe firmarse en el momento del segundo cribado. Esta muestra opcional y los análisis son independientes del consentimiento de pruebas genéticas obligatorias incluido en el FCI1.
Edad ≥18 años en el momento del cribado (FCI1).
Sexo masculino y/o femenino.
NSCLC confirmado histológicamente con enfermedad resecable en estadio II-III que ha sido sometida a terapia de intención curativa (resección completa del tumor primario ± terapia neoadyuvante y/o adyuvante) según el estándar de atención (SoC).
Ciertos pacientes en estadio IIIB (es decir, T3N2 o T4N2) serán elegibles, siempre que hayan sido reclasificados a T3N2 o T4N2 según anatomía patológica confirmada tras la cirugía. Los pacientes estadificados como T3N2 o T4N2 antes de la cirugía no son elegibles.
La resección completa del NSCLC primario es obligatoria. Debe haberse realizado una exploración invasiva (preoperatoria o intraoperatoria) de los ganglios linfáticos hiliares y mediastínicos para confirmar el estado ganglionar del tumor primario (antes o después de la cirugía). La resección quirúrgica del NSCLC primario puede realizarse mediante toracotomía abierta o cirugía torácica videoasistida (VATs), y la resección puede lograrse mediante segmentectomía, lobectomía, resección en manguito, bilobectomía o neumonectomía. Los pacientes sometidos a resección en cuña no son elegibles para este estudio.
Criterios para quimioterapia/radioterapia sistémica previa:
Los pacientes que no han recibido ninguna quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante y cumplen todos los demás criterios de elegibilidad podrán ser elegibles en las siguientes circunstancias:
A todos los pacientes elegibles para quimioterapia adyuvante SE LES DEBE ofrecer quimioterapia adyuvante.
El paciente ha rechazado la quimioterapia adyuvante y, según el criterio del Investigador, esta es la decisión definitiva del paciente tras haber recibido información adecuada y tiempo suficiente para tomarla. El rechazo de la quimioterapia adyuvante por parte del paciente debe quedar documentado.
Si, a criterio del Investigador, la quimioterapia adyuvante está contraindicada por una enfermedad intercurrente subyacente o una anomalía analítica no considerada reversible en un plazo razonable para que el paciente sea elegible para la terapia adyuvante, lo cual debe quedar documentado.
Criterios evaluados antes e inmediatamente al inicio de la vigilancia:
Debe estar disponible una TC de tórax y abdomen (incluyendo hígado y glándulas suprarrenales) y una RM cerebral [preferida] o TC cerebral con contraste intravenoso, realizada post-terapia adyuvante o post-cirugía (si no se administró terapia adyuvante), para confirmar ausencia de evidencia de metástasis. Si los estudios no se realizaron después de la terapia de intención curativa, deben efectuarse estudios adicionales antes del inicio de la vigilancia.
Un paciente que se vuelva MRD+ durante la vigilancia es elegible para ingresar al segundo período de cribado y podrá ser aleatorizado en el estudio si cumple todos los demás criterios de elegibilidad.
Criterios para el segundo cribado previo a la aleatorización al tratamiento:
TC de tórax y abdomen (incluyendo hígado y glándulas suprarrenales) y RM cerebral [preferida] o TC cerebral con contraste intravenoso realizadas dentro de los 28 días ± 7 días previos a la aleatorización para confirmar ausencia de evidencia de recurrencia de la enfermedad definida por RECIST 1.1 y/o metástasis.
Estado de PD-L1 tumoral conocido, determinado en un laboratorio de referencia central mediante un ensayo de inmunohistoquímica (IHC) Ventana SP263 de PD-L1 validado antes de la aleatorización. Los pacientes con estado de PD-L1 desconocido no son elegibles para el estudio.
Estado funcional (PS) 0-1 según la OMS/Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG).
Debe haberse recuperado de todos los efectos tóxicos agudos y reversibles de la quimioterapia que pudieran afectar negativamente la administración posterior de durvalumab o placebo, según el criterio del Investigador.

Criterios de exclusión

Evaluaciones diagnósticas:
EGFR y/o ALK mutado, evaluado a partir de la biopsia tumoral tomada antes de la cirugía o del tejido tumoral resecado. Las pruebas deben realizarse utilizando un test validado y aprobado por la autoridad regulatoria local. EGFR/ALK puede analizarse de forma centralizada si las pruebas locales no están disponibles.
Imágenes basales que demuestren evidencia inequívoca de recurrencia de la enfermedad definida por RECIST 1.1, o evidencia de recurrencia clínica fuera de las imágenes, antes de la aleatorización. En caso de linfadenopatía en las imágenes que llevaría a la exclusión, debe obtenerse confirmación histopatológica de metástasis ganglionar antes de excluir al paciente del estudio. Si la confirmación patológica de metástasis ganglionar no es técnicamente factible y el aspecto imagenológico se considera inequívoco para recaída, el paciente será excluido.
Transfusión de sangre entera no depleccionada de leucocitos en los 120 días previos a la recolección de muestra genética.
Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o documentados previamente (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sarcoidosis, o
Antecedente de inmunodeficiencia primaria activa.
Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que comprende historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis acorde a la práctica local), virus de hepatitis B (VHB) (resultado conocido positivo para el antígeno de superficie del VHB [HBsAg]), virus de hepatitis C (VHC) o virus de inmunodeficiencia humana (anticuerpos positivos para VIH 1/2). Los pacientes con infección por VHB pasada o resuelta (definida como presencia del anticuerpo core de hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos VHC son elegibles únicamente si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para ARN de VHC.
Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los PI o a sus excipientes.
Haber recibido cualquier terapia IO en el entorno adyuvante o cualquier exposición previa a durvalumab.
Haber recibido cualquier radioterapia en el entorno neoadyuvante.
Cualquier quimioterapia concurrente, PI, biológico o terapia hormonal para el tratamiento del cáncer. El uso concurrente de terapia hormonal para condiciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.
Radioterapia sobre más del 30% de la médula ósea o con campo amplio de radiación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del PI.
Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis del PI. Nota: Los pacientes incluidos no deben recibir vacunas vivas durante la recepción del PI ni hasta 30 días después de la última dosis del PI.
Procedimiento quirúrgico mayor (según lo defina el Investigador) dentro de los 28 días previos a la primera dosis del PI.
Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días previos a la primera dosis del PI. Las siguientes son excepciones a este criterio:
Corticoides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de corticoides (p. ej., inyección intraarticular). Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan 10 mg/día de prednisona o su equivalente. Corticoides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para TC). Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos.
Asignación previa al PI en el presente estudio.
Inclusión simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
Aleatorización o tratamiento previo en un estudio clínico de durvalumab anterior, independientemente de la asignación al brazo de tratamiento.
Pacientes de sexo femenino que estén embarazadas o en período de lactancia.
Histología mixta de células pequeñas y NSCLC.
Requieren reintervención o se consideran con NSCLC irresecable según una evaluación multidisciplinaria que debe incluir a un cirujano torácico que realice cirugía de cáncer de pulmón como parte significativa de su práctica.
Condiciones médicas.
Antecedente de trasplante alogénico de órgano sólido o médula ósea.
Síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Las siguientes son excepciones a este criterio:
Pacientes con vitíligo o alopecia. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., secundario al síndrome de Hashimoto) estables con terapia de reemplazo hormonal. Cualquier enfermedad crónica de la piel que no requiera terapia sistémica. Pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años podrán incluirse, pero solo previa consulta con el Médico del Estudio. Pacientes con enfermedad celíaca controlada únicamente con dieta.
Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo pero no limitada a: infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, EPI activa, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumenten sustancialmente el riesgo de sufrir AEs o comprometan la capacidad del paciente de otorgar consentimiento informado por escrito.
Antecedente de otra neoplasia maligna primaria, excepto: neoplasia tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis del PI, con bajo riesgo potencial de recurrencia; cáncer de piel no melanoma o léntigo maligno adecuadamente tratados sin evidencia de enfermedad; carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
Otras exclusiones.
Las pacientes de sexo femenino que queden embarazadas durante el estudio serán retiradas de la vigilancia y no son elegibles para la aleatorización.
Pacientes de sexo masculino o femenino en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde el momento del ingreso al segundo cribado (iniciado con la firma del FCI2a) hasta 90 días después de la última dosis del PI (véase el Apéndice H).
Criterio del Investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es improbable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

Estudio de Fase III, Aleatorizado, Multicéntrico, Doble Ciego, Controlado con Placebo de Durvalumab para el Tratamiento de Pacientes con NSCLC en Estadio II-III con Enfermedad Residual Mínima Tras Cirugía y Terapia de Intención Curativa.

Resumen

Descripción detallada

Elegibilidad

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Intervenciones

Durvalumab

Placebo

Ubicaciones

Research Site

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