Estudio observacional prospectivo multicéntrico internacional no competitivo para validar y optimizar modelos de predicción de fallo del aloinjerto a los 90 días y al año después del trasplante hepático

Descripción detallada

Antecedentes. Durante la última década, la expansión del pool de donantes mediante el uso de injertos de donantes con criterios extendidos (ECD) y donantes tras muerte cardíaca (DCD) ha redoblado la atención sobre el fallo del aloinjerto (AF) debido a la lesión por isquemia-reperfusión tras el trasplante hepático. El diagnóstico oportuno del AF es de suma importancia para definir la indicación de retrasplante temprano. Además, los injertos de ECD y DCD no solo pueden desarrollar AF durante los primeros 90 días (fallo temprano del aloinjerto, EAF), sino también un tipo de fallo de evolución lenta que se presenta hasta los 365 días. Los tiempos de evaluación y las modalidades para identificar oportunamente el AF siguen siendo objeto de investigación. Al mismo tiempo, no existe consenso sobre los predictores más precisos del AF ni sobre las posibles estrategias de mitigación. Además, los injertos ECD y DCD presentan una mayor incidencia de colangiopatía isquémica, que típicamente se desarrolla entre los 6 y 12 meses, lo que también es causa de AF y necesidad de retrasplante. Dos puntuaciones, una desarrollada en los Estados Unidos en la Universidad de California Los Ángeles (L-GrAFT) y otra en Italia de forma multicéntrica (EASE), permiten la predicción del EAF con excelentes estadísticas C. Ambas fueron validadas en poblaciones externas multicéntricas. Las puntuaciones L-GrAFT y EASE se calculan al día 10 post-LT; se ha desarrollado y validado una modificación de la puntuación L-GrAFT al día 7. Ambas puntuaciones también se proponen para cuantificar el grado de recuperación del injerto en estudios traslacionales. Sin embargo, el papel pronóstico de la histopatología previa al trasplante del injerto, así como la caracterización detallada de las dinámicas que hacen que el retrasplante sea sostenible o esté contraindicado, y las posibilidades de intervenir para mitigar el riesgo relacionado con el injerto, siguen siendo necesidades no satisfechas. Finalmente, las diferencias entre los patrones fenotípicos de los distintos tipos de trasplante (DBD, injertos de donantes fallecidos tras muerte cardíaca [DCD] e injertos de donante vivo [LD]) no han sido investigadas, ni se ha realizado un gran estudio prospectivo al respecto. Justificación. La predicción oportuna del AF es fundamental para identificar a los pacientes que potencialmente se benefician de un retrasplante de rescate antes de que se desarrollen complicaciones graves. Cuando se produce una citólisis masiva y claros signos de insuficiencia hepática dentro de los primeros 2-4 días post-LT, la indicación de retrasplante es clara, independientemente de la evidencia de trombosis de los vasos hepáticos. Sin embargo, pasados 5 a 10 días del trasplante, la decisión de retrasplantar o no es a menudo difícil. El AF resulta de una interacción compleja entre factores del donante, relacionados con la extracción y factores perioperatorios del receptor. Todos ellos contribuyen a determinar la gravedad y la capacidad de recuperación de la lesión por isquemia-reperfusión. Sin embargo, diversas condiciones y/o eventos postoperatorios pueden comprometer dicha capacidad (p. ej., daño isquémico cardíaco preoperatorio, fragilidad-sarcopenia, rechazo del injerto, toxicidad farmacológica, insuficiencia renal o infecciones graves o sepsis). Solo una parte de estos factores ha sido estudiada. Adicionalmente, aunque las puntuaciones L-GrAFT y EASE pueden predecir el AF después de 7 a 10 días, las trayectorias del injerto hacia la recuperación, el retrasplante exitoso o fallido y la muerte sin retrasplante no han sido completamente caracterizadas. A pesar de la excelente precisión y la eficaz capacidad de discriminación, los estudios existentes no han dilucidado el papel individual de estos eventos, ni se han desarrollado modelos competitivos en la perspectiva del retrasplante. Cabe destacar que la literatura se basa exclusivamente en estudios retrospectivos. Casi todos estos estudios abarcan un período de tiempo extendido, son frecuentemente monocéntricos, no consideran el efecto del volumen del centro, y no están equilibrados en cuanto al número de pacientes reclutados en cada centro. Por último, solo un número reducido de injertos DCD e injertos ECD manejados con máquinas de perfusión han sido incluidos en estudios previos. Objetivos del estudio: * Primario: desarrollar nuevos algoritmos para la predicción oportuna del Fallo del Aloinjerto a los 90 y 365 días utilizando un conjunto de datos recopilado de forma prospectiva y comprensiva, basado en la práctica clínica actual de centros de alto volumen. * Secundarios: validar los modelos predictivos ya existentes y los algoritmos recientemente desarrollados en una cohorte retrospectiva de pacientes de centros de trasplante de bajo a mediano volumen; desarrollar un nuevo algoritmo dinámico basado en el tiempo, con precisión creciente desde el día 3 al día 7 del postoperatorio; identificar el mejor momento para el retrasplante (tras estratificación según las semanas, meses y trimestres postoperatorios); investigar las diferencias en la incidencia de Fallo del Aloinjerto a los 90 y 365 días según injertos de donantes DBD, DCD y LD; evaluar el efecto de las estrategias de mitigación sobre los factores precipitantes del Fallo del Aloinjerto a los 90 y 365 días; investigar la asociación de los algoritmos cinéticos con el desarrollo de complicaciones post-LT (lesión renal aguda, colangiopatía isquémica, otras complicaciones); identificar factores de riesgo de mortalidad que puedan contraindicar el retrasplante. Diseño del estudio. Estudio observacional bicohortivo, multicéntrico, internacional, no competitivo. Las dos cohortes incluyen una primera cohorte con reclutamiento prospectivo y una segunda cohorte con reclutamiento retrospectivo. Se constituyó un comité directivo para diseñar el estudio. Los miembros fueron identificados según su experiencia en el tema y prestando atención a su área geográfica (Europa, Américas, Asia). La lista de instituciones de todos los miembros del comité directivo se incluye más arriba. Se circuló entre los miembros un borrador del diseño preliminar del estudio y cuestionarios posteriores sobre cuestiones controvertidas. No se requiere ninguna modificación a la práctica estándar de los centros participantes para el manejo de donantes y receptores de LT. El estudio ha sido estructurado de acuerdo con las directrices del Fortalecimiento del Reporte de Estudios Observacionales en Epidemiología (STROBE). Ambientación. El estudio se llevará a cabo en 80 centros de trasplante hepático de cuatro continentes (la lista final de centros participantes será publicada tan pronto como todos los centros hayan confirmado y estén listos para incorporar pacientes). Se crearán dos conjuntos de datos distintos para recopilar información de los centros participantes, según a cuál de las dos cohortes pertenezcan sus pacientes. * Cohorte prospectiva. * Cohorte retrospectiva. El diseño del estudio incluye dos momentos de evaluación (a los 90 y 365 días post-LT). Los participantes serán seguidos durante su internación postrasplante y en la consulta externa de trasplante hepático tras el alta. Las reinternaciones por cualquier causa serán registradas. Variables. Las categorías principales de variables son: * datos de identificación (ID) * datos de características del donante * datos preoperatorios * datos de histología del injerto * datos intraoperatorios * datos postoperatorios * datos de seguimiento Los datos se ingresarán en el Formulario de Reporte de Caso electrónico (eCRF). El eCRF fue desarrollado utilizando el software REDCap ver 10.0.21 alojado en https://redcap-irccs.policlinicogemelli.it/, que incluye diez formularios: 1. Datos de ID (número progresivo de LT, primeras 4 letras del apellido, fecha de LT, tipo de LT) 2. Datos del donante (parámetros estándar) 3. Datos de biopsia (revisión central de diapositivas escaneadas cargadas) 4. Evaluación preoperatoria del receptor (parámetros estándar) 5. Cuantificación preoperatoria de la Sarcopenia (revisión central de TC cargada) 6. Datos intraoperatorios (parámetros quirúrgicos y anestésicos) 7. Datos postoperatorios (días 1-10) 8. Datos de complicaciones quirúrgicas (prestando atención a infecciones y contraindicaciones para el Retrasplante) 9. Indicadores de Punto Final de la función del injerto (TC, RM) 10. Datos de resultados a los 90 y 365 días (días en UCI, días de internación, Supervivencia del Injerto, Causas de Pérdida del Injerto, Supervivencia del Paciente). El eCRF permite el cálculo sencillo de las puntuaciones L-GrAFT y EASE. El software REDCAP realizará automáticamente la desidentificación y el cifrado de los datos. El conjunto de datos de la cohorte retrospectiva incluirá 75 variables, previamente registradas en las fuentes de datos locales de cada centro. Se utilizarán para validar algoritmos cinéticos publicados previamente. Variables cualitativas. La histología obtenida durante la preparación del injerto en la mesa de trabajo, o alternativamente en cualquier momento antes del implante del injerto, constituirá un punto clave aunque no obligatorio para la incorporación. Las diapositivas de histología serán escaneadas en los centros locales, desidentificadas y cargadas en el eCRF, y leídas de forma centralizada con fines de investigación. Las TC de los candidatos al trasplante (solo archivos DICOM) del estudio preinclusión serán desidentificadas y cargadas en el eCRF, y leídas de forma centralizada con fines de investigación. La incidencia y el grado de colangiopatía isquémica serán medidos mediante una colangio-resonancia magnética (RM) a los 10-12 meses post-LT (a demanda, según sospecha clínica de colangiopatía isquémica, p. ej., aumento mayor de dos veces del nivel basal de fosfatasa alcalina). Los archivos DICOM serán anonimizados y cargados en el eCRF, y leídos de forma centralizada con fines de investigación. Variables cuantitativas. Las variables cuantitativas serán exploradas inicialmente mediante análisis de datos faltantes en tres niveles: a nivel del centro; a nivel del país; a nivel continental. Luego, serán evaluadas mediante análisis descriptivo en la población general y según los tres tipos principales de injerto. Las características del donante, los datos preoperatorios, intraoperatorios, de histología del injerto y los datos de resultado postoperatorio serán evaluados como posibles predictores del resultado principal, es decir, la supervivencia del aloinjerto, así como la supervivencia del paciente a los 90 y 365 días. Los datos mencionados también serán implementados en algoritmos para elegir la mejor ventana temporal dentro de la cual realizar el retrasplante. Se evaluará el impacto de la edad del donante, el porcentaje de macroesteatosis del injerto, el Tiempo de Isquemia Caliente del Donante, el Tiempo de Isquemia Caliente Asistólica del Donante, el Tiempo de Isquemia Caliente del Receptor, el Tiempo de Isquemia Fría, la incidencia del síndrome de posreperfusión, la duración de la estadía (LoS) en el hospital y la incidencia de trombosis vascular y de complicaciones biliares (anastomóticas y no anastomóticas), prestando atención al tipo de injerto.