Identificación de la relación entre componentes de la inmunidad celular y factores inflamatorios y neuroendócrinos como determinantes del pronóstico clínico en el síndrome coronario agudo

Descripción detallada

Introducción Según datos de la Organización Mundial de la Salud, la enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en todo el mundo. Se estima que en 2015 fallecieron 18 millones de personas por esta causa, lo que representa el 31% de todas las muertes registradas a nivel mundial. La mayoría de estas muertes (7,4 millones) se debieron a cardiopatía coronaria. Además, la enfermedad cardiovascular representa la mayor carga de enfermedad, definida por los años de vida ajustados por discapacidad (AVAD), con 4.800 AVAD por cada 100.000 habitantes. Desde una perspectiva clínica, el tema que nos ocupa dentro de la enfermedad cardiovascular es el síndrome coronario agudo (SCA), que hace referencia a un grupo de signos y síntomas compatibles con isquemia miocárdica aguda. En este contexto, durante décadas, para optimizar el diagnóstico y brindar tratamiento oportuno, el SCA se ha subclasificado en infarto agudo de miocardio con (IAMCEST) y sin elevación del segmento ST (IAMSEST) y angina inestable (AI). Dentro del amplio espectro del SCA, la forma menos grave es la AI, donde los síntomas sugieren isquemia miocárdica pero no existe evidencia bioquímica de infarto de miocardio. En el otro extremo se encuentra el infarto agudo de miocardio, cuya definición clínica se basa en la presencia de daño miocárdico agudo detectado por la elevación de biomarcadores cardíacos (troponina) en el contexto de evidencia de isquemia miocárdica aguda. Se clasifica en cinco tipos, siendo el tipo 1, causado por enfermedad coronaria aterotrombótica, el objeto de este estudio. Este tipo suele estar precipitado por la rotura o erosión de una placa aterosclerótica. Antecedentes y justificación Años de exhaustiva investigación clínica han dado lugar a terapias que redujeron la mortalidad y las tasas de complicaciones del SCA, desde la creación de la Unidad Coronaria, las terapias anticoagulantes, los betabloqueantes, los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, los antiagregantes plaquetarios, hasta la reperfusión, ya sea mecánica o farmacológica. Sin embargo, en los últimos años no hemos podido dar un salto cualitativo en el abordaje fisiopatológico de la enfermedad coronaria para crear nuevos paradigmas en la terapéutica. Así, es imperativo buscar nuevos horizontes y nuevas hipótesis fisiopatológicas, abordando temas como la inflamación, la respuesta inmune, la inmunotrombosis y la respuesta al estrés en el contexto del SCA. Es innegable que la inflamación y el estrés son factores de riesgo para el desarrollo del SCA. Además, el SCA desencadena tanto una respuesta inflamatoria aguda como una respuesta de estrés, siendo el cortisol uno de los principales efectores de esta última, con efectos antiinflamatorios. Sin embargo, actualmente carecemos de una comprensión profunda de los mecanismos que rigen este interesante diálogo entre inflamación y estrés en el contexto del SCA. Algunos autores han descrito que un mayor grado de inflamación se asocia con peores resultados en pacientes con SCA. Recientemente, describimos que este mal pronóstico está relacionado con los niveles plasmáticos de cortisol. Sabemos que el estrés tiene efectos complejos sobre el sistema inmune, influyendo tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. Los glucocorticoides y las catecolaminas, en la fase aguda de la respuesta al estrés, pueden influir en el tráfico y/o la función de los leucocitos (desmarginalización de neutrófilos) e inducir un cambio sistémico de una respuesta TH1 (inmunidad celular) a una respuesta TH2 (inmunidad humoral). Además, el estrés agudo puede aumentar los niveles circulantes de citocinas proinflamatorias como IL-6, IL-1b y proteína C reactiva (PCR). Esta interacción bidireccional entre los efectores de la respuesta al estrés y el sistema inmune es evidente, ya que las citocinas proinflamatorias estimulan el sistema de estrés a múltiples niveles, incluidos el sistema nervioso central y periférico, el hipotálamo, la hipófisis y las glándulas suprarrenales, aumentando los niveles de glucocorticoides. La literatura respalda ampliamente la utilidad de los índices leucocitarios en el SCA. Uno de los más utilizados es el cociente neutrófilos/linfocitos (CNL), que ha demostrado su asociación con la gravedad de la presentación clínica y las lesiones coronarias, así como su capacidad para predecir eventos durante la hospitalización y tras el alta. Sin embargo, carecemos de estudios que expliquen con certeza los mecanismos subyacentes a este índice. Sabemos que los glucocorticoides exógenos pueden causar neutrofilia transitoria mediante el reclutamiento del pool marginal y linfopenia por apoptosis. Recientemente se han propuesto otros mecanismos que podrían explicar la linfopenia asociada a eventos de estrés agudo grave vinculados a inmunosupresión transitoria, aunque la evidencia es escasa. Del mismo modo, aunque limitada, existe información interesante sobre la eosinopenia como marcador pronóstico en enfermedades agudas graves, con estudios publicados sobre su utilidad en accidente cerebrovascular, sepsis y uno en SCA. Sabemos que la administración de glucocorticoides exógenos puede inducir eosinopenia, y la apoptosis se propone como uno de los mecanismos que la provoca, razón por la cual los corticosteroides han sido parte del tratamiento de primera línea en enfermedades autoinmunes y alérgicas en las que estas células desempeñan un papel predominante. Actualmente carecemos de estudios en humanos que demuestren la asociación del comportamiento de estos componentes de la inmunidad celular con los marcadores de respuesta al estrés e inflamación en el contexto del SCA. Objetivos e hipótesis de investigación Hipótesis: En el SCA existe un aumento en los niveles de cortisol (como expresión de la respuesta al estrés) y de PCR (como expresión de la respuesta inflamatoria) asociado con cambios en los componentes de la inmunidad celular, que son predictores de eventos clínicos. Objetivos: Describir los recuentos de leucocitos, neutrófilos, linfocitos y eosinófilos y su asociación con la presentación clínica de los pacientes con SCA. Describir los recuentos de leucocitos, neutrófilos, linfocitos y eosinófilos y su asociación con la presencia de insuficiencia cardíaca en pacientes con SCA. Describir los recuentos de leucocitos, neutrófilos, linfocitos y eosinófilos y su asociación con los eventos clínicos durante la hospitalización en pacientes con SCA. Describir los recuentos de leucocitos, neutrófilos, linfocitos y eosinófilos y su asociación con los eventos clínicos post-alta en pacientes con SCA. Correlacionar los recuentos de leucocitos, neutrófilos, linfocitos y eosinófilos con los niveles máximos de troponina de alta sensibilidad, CPK y CPK-MB como expresiones del daño tisular en el SCA. Correlacionar los recuentos de leucocitos, neutrófilos, linfocitos y eosinófilos con los niveles de cortisol sérico total como marcador de respuesta al estrés en el SCA. Correlacionar los recuentos de leucocitos, neutrófilos, linfocitos y eosinófilos con los niveles de PCR como marcador de inflamación en el SCA. Metodología Se realizará un estudio prospectivo, observacional, analítico, unicéntrico de pacientes sucesivos con síndrome coronario agudo, con seguimiento de 6 meses. Durante dos años, se registrarán sucesivamente todos los pacientes elegibles ingresados con diagnóstico de SCA en la Unidad Coronaria del Hospital de Clínicas José de San Martín de Buenos Aires. Todos los pacientes incluidos serán sometidos a un electrocardiograma basal y examen físico al ingreso, y se implementarán las medidas terapéuticas adecuadas según su condición, según indicación del médico tratante, sin influencia de la inclusión en el protocolo del estudio. Los datos demográficos y clínicos se obtendrán de la historia clínica. Además, se tomará una muestra de sangre al ingreso para la medición de PCR ultrasensible y cortisol. Durante la hospitalización se evaluará la curva de evolución de los marcadores de necrosis (troponina, CPK y CPK-MB) desde el ingreso hasta confirmar el pico y el inicio del descenso. Se registrarán los recuentos totales de leucocitos, linfocitos y eosinófilos al ingreso del paciente. Tras el alta se realizará un seguimiento telefónico de 6 meses. Cálculo del tamaño muestral: Considerando una incidencia de eventos del 20% y un error alfa de 0,5 y error beta de 0,5, el número de pacientes a incluir debe ser igual o mayor a 150. Para el análisis estadístico, las variables categóricas se presentarán como frecuencias, y las variables continuas como media con desviación estándar si siguen una distribución normal, o como mediana con rangos intercuartílicos si no. Se utilizarán la chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher y la prueba t de Student o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para las comparaciones según si las variables son categóricas o continuas y de distribución normal o no. Las correlaciones se evaluarán mediante los coeficientes de Pearson o Spearman. La variabilidad intraobservador e interobservador se analizará mediante el coeficiente de correlación intraclase. La significación estadística se establecerá con un valor de p bilateral menor a 0,05. Todos los cálculos se realizarán utilizando R versión 3.5.1.