Telmisartán para el tratamiento de pacientes con COVID-19: ensayo abierto aleatorizado

Descripción detallada

A fines de 2019, surgió en la provincia de Wuhan, China, un nuevo coronavirus que causa complicaciones pulmonares similares a las producidas por el coronavirus del SARS (SARS-CoV) durante la epidemia de 2002-2003. Esta nueva enfermedad recibió el nombre de COVID-19 y el virus causante, SARS-CoV-2 (Chen, Liu y Guo, 2020; Li et al., 2020). Dado que las vacunas contra el COVID-19 se encontraban aún en desarrollo y no existía un tratamiento eficaz contra este nuevo coronavirus, se estaban probando diversos agentes farmacológicos en ensayos clínicos diseñados por instituciones como la OMS o entidades científicas de distintos países (C.-C. Lu, Chen y Chang, 2020). Teniendo en cuenta las características del modo de entrada de este coronavirus a las células humanas mediante la unión con la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y la extensa evidencia científica y clínica sobre el sistema renina-angiotensina, surgió la hipótesis de la participación de este sistema en la fisiopatología del COVID-19 (Gurwitz, 2020; Vaduganathan et al., 2020). El virus SARS-CoV-2 ingresa a la vía aérea y se une, mediante la proteína S (Spike) presente en su superficie (a cuya imagen se debe el término coronavirus), a la proteína de membrana ACE2 en las células alveolares de tipo 2 (R. Lu et al., 2020; Wan, Shang, Graham, Baric y Li, 2020). El complejo proteína S-ACE2 es internalizado por endocitosis y facilita la entrada de cada virión al citoplasma. Con cada entrada intracelular, se pierde la función de una molécula de ACE2, lo que conlleva una disminución parcial o pérdida total de la función enzimática de ACE2 en las células alveolares del pulmón, directamente relacionada con la carga viral del inóculo aéreo. La ACE2 cataliza la transformación de angiotensina II en angiotensina 1-7. La angiotensina II actúa sobre los receptores AT1 y produce vasoconstricción, apoptosis, efectos proinflamatorios y fibrosis. La angiotensina 1-7 actúa sobre los receptores Mas y causa efectos opuestos: vasodilatación y acción antiinflamatoria. La disminución parcial o pérdida total de la función de ACE2 en las células alveolares produce una desviación del equilibrio homeostático del sistema renina-angiotensina en favor del eje angiotensina II-receptor AT1 (Paz Ocaranza et al., 2020; Tikellis, Bernardi y Burns, 2011). En efecto, aumenta la concentración tisular de angiotensina II al disminuir su degradación y reduce la concentración de su antagonista fisiológico, la angiotensina 1-7 (Liu et al., 2020). Las manifestaciones clínicas de la enfermedad COVID-19 dependerán fundamentalmente del grado de alteración del equilibrio homeostático del sistema renina-angiotensina en el pulmón y a nivel sistémico (principalmente a nivel cardíaco). El aumento de los efectos de la angiotensina II sobre el intersticio pulmonar puede promover la apoptosis, que a su vez inicia un proceso inflamatorio con liberación de citocinas proinflamatorias, estableciendo una cascada autopotenciada (Cardoso et al., 2018). En ciertos pacientes, este proceso alcanza una relevancia clínica tal que requiere aporte externo de oxígeno y, en casos graves, se produce un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (lo que se correlaciona con una liberación aguda —tormenta— de citocinas) (Ware y Matthay, 2000). Basándose en la hipótesis etiopatogénica descripta, existen diversas propuestas farmacoterapéuticas a evaluar mediante ensayos clínicos: terapia con ACE2 recombinante, administración de agentes destinados a aumentar los niveles de ACE2 (p. ej., estradiol) y administración de fármacos que disminuyan la actividad elevada de angiotensina II, incluyendo inhibidores de la liberación de renina, inhibidores clásicos de la ACE o bloqueantes del receptor 1 de angiotensina (ARB). La mayoría de los pacientes que desarrollan la enfermedad COVID-19 presentan inicialmente fiebre, indicativa de un proceso inflamatorio con liberación sistémica de citocinas pirógenas. Según la hipótesis descripta, esta inflamación es inducida por la inhibición de ACE2 y el desequilibrio del sistema renina-angiotensina en el intersticio pulmonar en favor del eje angiotensina II-receptor AT1. Ante el inicio del proceso inflamatorio, es necesario un tratamiento rápidamente eficaz para antagonizar el fenómeno en cascada y autosustentado descripto. De los distintos tipos de fármacos mencionados, se considera que los más rápidamente eficaces pueden ser los ARB. Recientemente, Gurwitz (2020) propuso el uso tentativo de agentes como losartán y telmisartán como opciones alternativas para el tratamiento de pacientes con COVID-19 antes del desarrollo del SDRA. Los ARB se utilizan ampliamente para tratar la hipertensión y existe una abundante experiencia clínica con su uso; todos los representantes de este grupo se caracterizan por su excelente tolerabilidad. Asimismo, su perfil de efectos adversos ha sido descripto como "similar al placebo" (Schumacher y Mancia, 2008; Sharpe, Jarvis y Goa, 2001). El ARB más adecuado para antagonizar los efectos proinflamatorios de la angiotensina II en un paciente con una prueba de COVID-19 positiva reciente debería ser el compuesto con las mejores propiedades farmacológicas para esta indicación. Del análisis comparativo de los ARB disponibles, el telmisartán reúne propiedades que lo convierten en la mejor herramienta farmacológica para evaluar la hipótesis en discusión en un ensayo clínico. La liposolubilidad es relevante para la absorción tras la administración oral y para la penetración tisular. El telmisartán se destaca entre todos los representantes de los ARB por ser notablemente más lipófilo, lo que se expresa tanto en coeficientes de partición (octanol/tampón a pH neutro), coeficientes de distribución y volúmenes de distribución (Vd). El telmisartán tiene un Vd de aproximadamente 500 L, el irbesartán de 93 L, y tanto el valsartán como el olmesartán, candesartán y losartán, aproximadamente 17 L. La afinidad de los ARB por el receptor AT1 ha sido medida en múltiples estudios, principalmente mediante estudios de unión de radioligandos. Todos los bloqueantes del receptor AT1 se caracterizan por tener valores de afinidad similares (pKi o pIC50, entre 2 y 19 nM), siendo losartán y su metabolito activo EXP3174 los de menor afinidad, e irbesartán, candesartán y telmisartán los de mayor afinidad (Kakuta, Sudoh, Sasamata y Yamagishi, 2005). Mediante la técnica de órgano aislado en vasos sanguíneos de diferentes tejidos y distintos animales, estos antagonistas AT1 presentan un poder bloqueante (pA2) frente a la angiotensina II en el rango de nM (losartán, 8,15; irbesartán, 8,52; valsartán, 9,26; telmisartán, 9,48; candesartán, 10,08). El telmisartán tiene una potencia bloqueante 10 veces mayor que el losartán (Kakuta et al., 2005). Estudios funcionales y bioquímicos que determinan las tasas de disociación de los ARB han demostrado que estos fármacos presentan una tasa de disociación lenta que les confiere características de agentes bloqueantes pseudoirreversibles. En el único estudio comparativo con receptores AT1 humanos clonados, las semividas de disociación del receptor fueron: telmisartán, 213 min; olmesartán, 166 min; candesartán, 133 min; valsartán, 70 min; losartán, 67 min (Kakuta et al., 2005). El telmisartán es el bloqueante AT1 que se disocia más lentamente del receptor. Esta propiedad puede ser clínicamente relevante, ya que mantiene un bloqueo más prolongado y difícil de revertir por el agonista endógeno angiotensina II. Asimismo, el telmisartán produce downregulation del receptor AT1 a nivel de ARNm y proteína, aparentemente debido a su acción como agonista parcial del PPAR-gamma (receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas). Esta acción puede contribuir a los efectos del telmisartán al producir una disminución en el número de receptores AT1 (Imayama et al., 2006). En resumen, el telmisartán, que es bien absorbido tras la administración oral, es el ARB con la semivida plasmática más prolongada (24 h), alcanza las mayores concentraciones tisulares debido a su elevada liposolubilidad y alto volumen de distribución (500 L), y se disocia más lentamente tras unirse al receptor AT1, produciendo un bloqueo aparentemente irreversible (Kakuta et al., 2005; Michel, Foster, Brunner y Liu, 2013). El presente estudio es un ensayo clínico de Fase II abierto aleatorizado para la evaluación de telmisartán en pacientes con COVID-19. En síntesis, los pacientes con diagnóstico confirmado de SARS-CoV-2 serán aleatorizados para recibir 80 mg/12h de telmisartán (Bertel®, Laboratorio Elea Phoenix, Buenos Aires, Argentina) más el tratamiento estándar, o únicamente el tratamiento estándar, y serán monitoreados para detectar el desarrollo de inflamación sistémica y síndrome de dificultad respiratoria aguda. También se evaluarán otras variables relacionadas con la función pulmonar y cardiovascular. Los estudios clínicos para evaluar la seguridad del telmisartán en individuos sanos o en pacientes hipertensos con dosis diarias de hasta 160 mg no encontraron diferencias entre los tratados con telmisartán y el grupo placebo en frecuencia e intensidad de efectos adversos (Schumacher y Mancia, 2008; Sharpe et al., 2001; Stangier, Su y Roth, 2000).