Ensayo de plataforma de fase II/III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo sobre posibles terapias modificadoras de la enfermedad utilizando biomarcadores, criterios cognitivos y clínicos en la enfermedad de Alzheimer de herencia dominante.

Descripción detallada

La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza patológicamente por la acumulación de placas de amiloide y ovillos neurofibrilares (ONF) que contienen tau en el cerebro. Las placas de amiloide pueden detectarse en el cerebro varios años antes de que se manifiesten los síntomas, mientras que se ha planteado la hipótesis de que la toxicidad mediada por tau aparece más tarde en el curso de la enfermedad. Fisiológicamente, la tau es principalmente una proteína neuronal asociada a microtúbulos que desempeña un papel fundamental en la estabilización de los microtúbulos. Sin embargo, bajo condiciones patológicas, los motivos cortos en los dominios de la región de unión a microtúbulos (MTBR) de la tau adoptan una conformación de lámina beta, induciendo el autoensamblaje con otras moléculas de tau que conduce a la formación de agregados insolubles. La tau insoluble es también una característica de varias enfermedades neurodegenerativas denominadas colectivamente tauopatías. Se ha sugerido que la acumulación de depósitos insolubles altera la distribución y función de los orgánulos, afectando negativamente la función de las células neuronales y causando pérdida de sinapsis, lo que en última instancia conduce a la muerte celular. En la EA, la evidencia también sugiere una correlación directa entre el número de ONF encontrados en el cerebro en la autopsia y el grado de demencia observado en sujetos con EA en el momento de la muerte. El gen de la proteína tau asociada a microtúbulos (MAPT) se encuentra en el cromosoma 17 del genoma humano. Mediante splicing alternativo, se expresan 6 posibles isoformas de la proteína tau a partir de este gen en el cerebro adulto. Varios estudios han sugerido que las formas patológicas de la proteína tau se transmiten de neurona a neurona en el cerebro humano para causar enfermedad, incluida la EA. También se ha informado que la tau puede formar semillas que, cuando se aplican extracelularmente, pueden iniciar y propagar la agregación intracelular de tau. Para formar semillas de tau, se requiere la MTBR de la proteína. Además, la MTBR de tau es importante para iniciar el proceso de agregación de tau y formar el núcleo de las fibrillas patológicamente asociadas con la enfermedad. En conjunto, estas observaciones sugieren que la intervención terapéutica con un anticuerpo que se une a la región MTBR de tau en el cerebro, interrumpiendo así la agregación de tau, puede prevenir el inicio o ralentizar la neurodegeneración en la EA u otras tauopatías. Los próximos ensayos de la Unidad de Ensayos de la Red de Alzheimer de Herencia Dominante (DIAN-TU) están diseñados para investigar terapias dirigidas a tau en combinación con amiloide, según lo preespecificado en las subvenciones aprobadas y financiadas por los NIH del Ensayo de Prevención NexGen. Al igual que en otros ensayos de fármacos reductores de amiloide, el beneficio clínico no se demostró de forma definitiva en la población sintomática después de que se haya establecido la patología tau. Determinar el papel de tau en la biología y progresión de la enfermedad es de importancia crítica. Basándose en los efectos beneficiosos sobre los marcadores de amiloide, tau y neurodegeneración asociados con la eliminación de amiloide en el brazo de gantenerumab del ensayo DIAN-TU, la DIAN-TU implementará ahora el tratamiento de eliminación de amiloide en portadores de mutaciones y añadirá brazos de tratamiento de tau controlados con placebo. El diseño del ensayo de plataforma es excepcionalmente adecuado para la investigación de tratamientos en combinación debido a los múltiples brazos en curso en un único ensayo y a la plataforma operativa. El brazo de fármaco de eliminación de amiloide actual de la DIAN-TU se ha extendido a períodos de extensión abierta (OLE) para participantes anteriores. Todos los participantes inscritos que optaron por el OLE fueron desciegos respecto a su estado genético y se les ofreció tratamiento abierto con gantenerumab. Los nuevos participantes positivos para mutación que no hayan recibido tratamiento previo iniciarán el tratamiento de eliminación de amiloide con asesoramiento y pruebas genéticas. Por lo tanto, todos los participantes deberán ser positivos para una mutación de EA de herencia dominante (DIAD) y recibirán tratamiento abierto con lecanemab, un fármaco en investigación para la eliminación de amiloide, en combinación con E2814, un fármaco anti-tau, o placebo. Los no portadores de mutación no serán incluidos. Específicamente, todos los participantes del brazo ciego del fármaco E2814 recibirán tratamiento con lecanemab y serán aleatorizados a la terapia tau activa con E2814 o al placebo. El objetivo del estudio es investigar los posibles beneficios de la terapia anti-tau mientras se administra el tratamiento antiamiloide como terapia de fondo. Además, desde una perspectiva ética y de reclutamiento de participantes, el lanzamiento de ensayos de fármacos que combinen terapias dirigidas a amiloide y tau puede ser esencial, ya que los participantes y sus familias han expresado la necesidad de contar con un fármaco que modifique la patología amiloide de la enfermedad, además de ser aleatorizados a un fármaco anti-tau en investigación (E2814) de beneficio incierto. Este registro representa la parte del estudio de análisis del Programa de Investigación del Protocolo Maestro (MPRP) bajo NCT01760005.