Terapia antirretroviral individualizada: impacto de la farmacogenética y la monitorización terapéutica de fármacos en la seguridad y eficacia del tratamiento antirretroviral de primera línea en pacientes con infección por VIH

Descripción detallada

I) Objetivos generales Establecer el impacto global del análisis farmacogenómico (FG) y la monitorización terapéutica de fármacos (MTF) para la selección de la dosis adecuada de efavirenz o atazanavir en pacientes con infección por VIH que no hayan recibido tratamiento antirretroviral previo. II) Objetivos específicos e hipótesis de trabajo Establecer la utilidad de la FG y la MTF para determinar la eficacia, seguridad y costo/efectividad de un tratamiento antirretroviral de primera línea que contenga efavirenz o atazanavir en pacientes con infección por VIH que no hayan recibido tratamiento antirretroviral previo. II b. Hipótesis de trabajo El ajuste de dosis de efavirenz o atazanavir mediante análisis farmacogenómico y monitorización terapéutica de fármacos en el tratamiento antirretroviral inicial de pacientes naïve con infección por VIH no es inferior en términos de eficacia, presenta mejor perfil de seguridad y muestra una mejor relación costo/efectividad que el abordaje estándar sin ajuste de dosis. III) Antecedentes III a. Introducción La terapia antirretroviral combinada ha modificado la historia natural de la infección por VIH de una manera sin precedentes en la historia de la medicina. Hoy en día, la expectativa de vida de las personas con infección retroviral crónica que tienen acceso al tratamiento se asemeja a la de la población general. La eficacia y seguridad de la terapia antirretroviral y el daño causado por la inflamación crónica en presencia del virus ha llevado recientemente a considerar el inicio del tratamiento antirretroviral de manera más temprana. Aunque puede haber diferencias sutiles en la efectividad y velocidad de reducción de la carga viral entre los fármacos disponibles actualmente, todas las combinaciones antirretrovirales recomendadas para el tratamiento de primera línea se consideran igualmente eficaces. Sin embargo, los tratamientos antirretrovirales presentan dificultades. Más allá del costo, que está cubierto por programas nacionales de salud en la mayoría de los países que proporcionan medicamentos, el éxito del tratamiento requiere altos niveles de adherencia, lo cual está vinculado a la tolerabilidad y a la minimización de los efectos adversos. La selección de un fármaco adecuado no debe limitarse únicamente a la elección de los componentes de la terapia, sino que también debe incluir las recomendaciones de dosificación y administración para cada fármaco, aspectos que actualmente se gestionan de manera estándar y uniforme sin tener en cuenta las características particulares de cada paciente. Al surgir en terapéutica para combatir una pandemia, la mayoría de los fármacos antirretrovirales se comercializaron con la información mínima requerida para demostrar la eficacia y seguridad de los fármacos. Por ello, aún se está recopilando información en la etapa poscomercialización. Además, los estudios de desarrollo originales orientados a la aprobación de atazanavir se realizaron sin potenciación con ritonavir en pacientes naïve con infección por VIH. Las vías metabólicas que participan en la eliminación de los antirretrovirales están bien definidas, y se conocen las variaciones en los genes que codifican las enzimas involucradas en estas vías y el transporte transmembrana de los fármacos. Incluso considerando estas variaciones, se ha establecido una clara relación dosis-respuesta que define rangos terapéuticos de referencia para muchos de estos fármacos. Tanto la farmacogenómica como la monitorización terapéutica de fármacos pueden contribuir a la individualización del tratamiento en diferentes condiciones crónicas mediante la optimización de dosis, y se asocian con un menor riesgo de toxicidad dependiente de la concentración y una potencialmente mayor eficacia. III b. Aplicabilidad En la mayoría de los países latinoamericanos, aproximadamente dos tercios de las combinaciones antirretrovirales de primera línea incluyen dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleós(t)idos y un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico, principalmente efavirenz. Los demás pacientes son tratados con un régimen basado en inhibidor de la proteasa que incluye principalmente atazanavir o lopinavir potenciado con ritonavir. La eficacia de los tratamientos antirretrovirales es alta y el objetivo terapéutico es lograr una carga viral indetectable en todos los pacientes. Sin embargo, circunstancias impredecibles relacionadas con la tolerabilidad y la seguridad podrían llevar a la modificación o interrupción de una proporción significativa de las combinaciones antirretrovirales iniciales (entre el 20% y hasta el 45%). La orientación basada en FG y MTF puede ayudar a identificar a los pacientes con mayor riesgo de intolerancia o toxicidad, y permitir tanto el ajuste inicial de dosis como los ajustes posológicos posteriores para mantener con éxito la utilidad de los fármacos y minimizar los efectos no deseados. III c. Polimorfismos genéticos La FG es el estudio de las variaciones genéticas relacionadas con las respuestas individuales a los fármacos. La variabilidad en la expresión de transportadores, enzimas metabolizadoras y receptores es multifactorial pero depende principalmente de factores genéticos. Existen diferentes variantes genéticas entre estos factores hereditarios, que pueden involucrar porciones extensas del ADN celular. Sin embargo, las variaciones más frecuentes son los polimorfismos de nucleótido único (SNPs). Los genes que codifican transportadores, enzimas metabolizadoras o receptores de fármacos pueden mostrar diferentes variantes alélicas que podrían impactar en la expresión de los productos proteicos correspondientes. El estudio de estos polimorfismos podría predecir el comportamiento de un proceso farmacológico específico, y los polimorfismos podrían utilizarse para caracterizar a los pacientes. Por ejemplo, los pacientes podrían caracterizarse como metabolizadores lentos o ultrarrápidos con respecto a las enzimas de biotransformación. La modificación de la dosis o del intervalo de dosificación para obtener un rango de concentración plasmática deseable de un fármaco es el objetivo principal de un modelo de prescripción individualizada. Para la gran mayoría de los fármacos, el análisis genotípico de una sola enzima metabolizadora no es suficiente para caracterizar la variabilidad genética completa de un paciente. En un futuro próximo, los estudios de posibles polimorfismos en los genes de transportadores y receptores brindarán una mejor comprensión del impacto farmacogenómico en la selección de fármacos en un modelo terapéutico dirigido. Para la mayoría de las áreas terapéuticas, el conocimiento actual permite un abordaje farmacogenómico centrado en evitar la toxicidad de los fármacos. IV) Hipótesis y metodología general IV a. Introducción El tratamiento antirretroviral de primera línea disponible actualmente suele administrarse en dosis fijas sin considerar las particularidades farmacocinéticas de los distintos pacientes adultos. La posibilidad de contar con una herramienta útil que ayude a identificar estas características individuales podría permitir una adecuación de la dosis que resulte beneficiosa tanto desde la perspectiva de la seguridad como desde la económica. En este sentido, una combinación de FG y MTF podría permitir una reducción segura de la dosis de efavirenz o la administración de atazanavir sin potenciación en pacientes seleccionados. Existen varias publicaciones sobre la posible reducción segura de dosis de efavirenz y el uso de atazanavir sin potenciación con ritonavir en algunos pacientes, tanto en series de casos como en cohortes multicéntricas, lo que brinda respaldo adicional para un ensayo clínico prospectivo. IV b. Variables y pruebas Como componentes primarios de las combinaciones antirretrovirales de primera línea, la individualización terapéutica se centrará en efavirenz y atazanavir. Esta decisión se basa en dos aspectos: efavirenz y atazanavir constituyen los fármacos más frecuentemente utilizados junto con los análogos de nucleósidos y, en estudios de cohorte, estos fármacos han sido los más claramente identificados como comprometidos por discontinuaciones resultantes de toxicidades relacionadas con factores genéticos. FG para efavirenz: polimorfismos de CYP2B6 (rs3745274), CYP2A6 (rs28399433/rs8192726), CYP3A4 (rs4646437), CYP3A4*1B y ABCB1 (rs1045642). Para atazanavir: polimorfismos de UGT1A1 (rs8175347), ABCB1 (rs10456542), polimorfismos del receptor esteroide y xenobiótico NR1 2 (rs2472677). MTF para efavirenz (EFV) y atazanavir (ATV): UPLC con arreglo de diodos y detección masa/masa. V) Diseño de la investigación y métodos Se realizará un estudio clínico prospectivo aleatorizado para evaluar la utilidad en campo del ajuste terapéutico basado en FG y MTF. La población objetivo serán pacientes naïve VIH-positivos en quienes el médico tratante considere indicado iniciar el tratamiento antirretroviral según su criterio clínico y las guías locales actuales de tratamiento antirretroviral, y en cuya combinación terapéutica se incluya efavirenz o atazanavir. Se invitará a participar en este estudio, mediante un proceso de consentimiento informado, a candidatos de cinco centros en Argentina, tras lo cual los pacientes serán aleatorizados a uno de los siguientes brazos: * Atención estándar (AS): sin adecuación farmacológica. * Con adecuación farmacológica (AF): basada en el índice FG y los resultados de la MTF. La aleatorización se realizará mediante una secuencia de números aleatorios con acceso restringido con cada nueva incorporación de paciente, cumpliendo ambos componentes del proceso de aleatorización (asignación aleatoria y ocultamiento de la asignación). Seguimiento: Los pacientes incluidos en el estudio iniciarán su esquema de combinación antirretroviral dentro de las 2 semanas de la inclusión. Todos los pacientes tendrán una extracción de sangre en las visitas de aleatorización para el análisis de FG. Para todos los pacientes incluidos en el brazo AF, la muestra se procesará de inmediato, con el objetivo de obtener los resultados de FG y el índice correspondiente en un plazo de 10 días. En cuanto los resultados estén disponibles, un miembro del equipo del proyecto se comunicará con el médico tratante para proponer el ajuste de dosis correspondiente, el cual deberá documentarse en la historia clínica del paciente. El análisis de FG se realizará una sola vez para cada paciente. Las muestras obtenidas de los pacientes del grupo AS se almacenarán tras la extracción de ADN. Se realizará una prueba de genotipificación viral antes del inicio del tratamiento a discreción del médico. Los pacientes incluidos en el brazo AF realizarán la MTF según el siguiente cronograma: día +14 (±3), +28 (±3) y +168 (±3). Si existe un valor anormal (fuera del rango terapéutico), se procederá al ajuste de la prescripción según las siguientes recomendaciones: Tabla 2. Ajuste de dosis del fármaco según los resultados de la MTF Fármaco antirretroviral | Resultado | Cambio en la prescripción Efavirenz: Si está por encima del rango terapéutico, reducir la dosis a 200 mg/d. Efavirenz: Si está por debajo del rango terapéutico, aumentar la dosis a 800 mg/d o cambiar la prescripción a otro fármaco. Atazanavir: Si está por encima del rango terapéutico, suspender ritonavir o considerar cambio de prescripción del fármaco. Atazanavir: Si está por debajo del rango terapéutico, agregar ritonavir o considerar cambio de prescripción del fármaco. Tras la modificación de la dosis, se realizará una nueva determinación de MTF en el plazo de una semana. Todos los pacientes incluidos serán seguidos durante un año. El análisis de eficacia/seguridad de las intervenciones se realizará a las 48 semanas. Tras la visita inicial y el inicio del tratamiento antirretroviral, los pacientes tendrán 3 visitas en el plazo de un año. Durante cada visita, se realizará un examen físico y una entrevista médica centrada en los eventos adversos y la calidad de vida mediante un cuestionario. La calidad de vida se evaluará mediante un cuestionario validado, el FAHI (Functional Assessment of Human Immunodeficiency Virus Infection). Cronograma de seguimiento (ambos brazos) El seguimiento de los pacientes se realizará de acuerdo con el estándar de atención para estos pacientes, con determinaciones de carga viral de VIH y linfocitos CD4+ cada 4 meses (±1 mes). Dado que los resultados de la determinación de carga viral de VIH forman parte del resultado de eficacia del estudio, el costo de extracción/procesamiento estará completamente cubierto por el protocolo, de manera similar al manejo de las determinaciones de MTF y FG. Medicamentos Dado que el inicio del tratamiento y la selección del plan terapéutico son elegidos por el médico del paciente y dado que el objetivo del estudio es evaluar el plan terapéutico, estos fármacos serán suministrados por el sistema habitual de distribución gratuita local. Este proyecto no incurrirá en costos adicionales y se espera que genere ahorros económicos para el sistema de salud.