Resumen

La infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) es un problema médico significativo a nivel mundial. GSK3228836 demostró compromiso con el objetivo terapéutico en participantes con hepatitis B crónica (HBC) que no estaban en tratamiento y en participantes con HBC en terapia nucleos(t)ídica estable. Este estudio tiene como objetivo evaluar si el tratamiento con GSK3228836 puede lograr una respuesta virológica sostenida (RVS), es decir, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) por debajo del (\<) límite inferior de cuantificación (LIC) y ADN del VHB \<LIC sostenidos durante 24 semanas tras la finalización del tratamiento con GSK3228836. Además, el estudio evaluará las propiedades de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de GSK3228836 en los 4 esquemas de dosificación. Este estudio evaluará la eficacia y seguridad del tratamiento con GSK3228836 en dos poblaciones de participantes con HBC: participantes en tratamiento nucleos(t)ídico estable (Cohorte 1) y participantes que actualmente no reciben terapia nucleos(t)ídica (Cohorte 2). Para cada población, los participantes serán aleatorizados a uno de los 4 brazos paralelos distintos para recibir tratamiento. El estudio constará de una fase de selección, tratamiento y seguimiento postratamiento. Se prevé enrolar aproximadamente 440 participantes en el estudio.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Tener al menos 18 años de edad al momento de la firma del consentimiento informado.
Participantes con infección crónica por VHB documentada mayor o igual a (\>=6) meses antes de la selección y que no se encuentren actualmente en terapia con análogos nucleos(t)ídicos, población definida como participantes que nunca recibieron tratamiento para el VHB (naïve al tratamiento) o que deben haber finalizado la terapia nucleos(t)ídica al menos 6 meses antes de la visita de selección; O participantes que actualmente reciben terapia con análogos nucleos(t)ídicos estable, población definida como aquellos sin cambios en su esquema nucleos(t)ídico durante al menos 6 meses previos a la selección y sin cambios planificados en el esquema estable durante la duración del estudio.
Capacidad para otorgar consentimiento informado firmado.
Concentración de HBsAg en plasma o suero \>100 unidades internacionales por mililitro (UI/mL).
Concentración de ADN del VHB en plasma o suero: en participantes que no reciben actualmente terapia con análogos nucleos(t)ídicos, ADN del VHB en plasma o suero \>2.000 UI/mL; en participantes que reciben terapia con análogos nucleos(t)ídicos estable, deben estar adecuadamente suprimidos, definido como ADN del VHB en plasma o suero \<90 UI/mL.
Masculino y/o femenino: un participante masculino es elegible si acepta lo siguiente durante el período de intervención y durante al menos 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio: abstenerse de donar esperma Y ser abstinente de relaciones sexuales heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y de manera persistente) y acordar mantenerse abstinente, o debe acordar usar anticoncepción o métodos de barrera según se detalla a continuación: aceptar usar un preservativo masculino (y también se le debe informar del beneficio de que la compañera femenina utilice un método anticonceptivo altamente eficaz, ya que el preservativo puede romperse o tener fugas) al mantener relaciones sexuales con una mujer en edad fértil que no esté actualmente embarazada. Una participante femenina es elegible si no está embarazada ni en período de lactancia Y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: no es una mujer en edad fértil (MEF) O es una MEF y utiliza un método anticonceptivo altamente eficaz (con una tasa de fallo \<1% por año), preferiblemente de baja dependencia del usuario, durante el período de intervención y durante al menos 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio; una MEF debe contar tanto con un período menstrual confirmado antes de la primera dosis de la intervención del estudio (también se deben considerar evaluaciones adicionales [por ejemplo, amenorrea en atletas, anticoncepción]) como con una prueba de embarazo de alta sensibilidad negativa (en orina o suero) dentro de las 24 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
El uso de anticoncepción por hombres o mujeres debe ser coherente con la normativa local sobre los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.
El investigador es responsable de revisar los antecedentes médicos, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de incluir a una mujer con un embarazo temprano no detectado.

Criterios de exclusión

Antecedentes o sospecha de cirrosis hepática y/o evidencia de cirrosis determinada por ambos parámetros: índice APRI (AST-índice de plaquetas) \>2 y resultado de FibroSure/FibroTest \>0,7. Si solo un parámetro (APRI o FibroSure/FibroTest) es positivo, se requiere una discusión con el Monitor Médico antes de permitir la inclusión en el estudio. Independientemente del puntaje de APRI o FibroSure/FibroTest, si el participante cumple uno de los siguientes criterios, quedará excluido del estudio: biopsia hepática (es decir, puntaje Metavir F4); rigidez hepática \>12 kilopascales (kPa).
Carcinoma hepatocelular diagnosticado o sospechado, evidenciado por lo siguiente: concentración de alfafetoproteína \>=200 nanogramos por mililitro (ng/mL); si la concentración de alfafetoproteína en la selección es \>=50 ng/mL y \<200 ng/mL, la ausencia de masa hepática debe documentarse mediante imágenes dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.
El complemento C3 bajo en la selección por sí solo no será criterio de exclusión, pero si está presente: se requiere una discusión con el Monitor Médico para revisar la historia clínica completa del participante y asegurarse de que no existan antecedentes ni manifestaciones actuales de condiciones vasculíticas/inflamatorias/autoinmunes.
Estar tomando actualmente, o haber tomado dentro de los 3 meses previos a la selección, cualquier fármaco inmunosupresor (por ejemplo, prednisona), salvo un curso corto de terapia (\<=2 semanas) o uso de corticoides tópicos/inhalados.
Los participantes para quienes el tratamiento inmunosupresor no está recomendado, incluyendo dosis terapéuticas de corticoides, serán excluidos.
Antecedentes de hipersensibilidad a GSK3228836 o a sus componentes, o antecedentes de alergia a fármacos u otras alergias que, a juicio del investigador o el Monitor Médico, contraindiquen su participación.
Anomalías clínicamente significativas, al margen de la infección crónica por VHB, en los antecedentes médicos (por ejemplo, enfermedad hepática moderada-grave distinta de la HBC crónica, síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses previos a la selección, cirugía mayor dentro de los 3 meses previos a la selección, cardiopatía significativa/inestable, diabetes no controlada, diátesis hemorrágica o coagulopatía) o en el examen físico.
Coinfección con virus de la hepatitis C (HCV), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de la hepatitis D (VHD), actual o en el pasado.
Antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 5 años, con excepción de tumores específicos curados mediante resección quirúrgica (por ejemplo, cáncer de piel). Los participantes bajo evaluación por posible neoplasia maligna no son elegibles.
Antecedentes de vasculitis o presencia de síntomas y signos de vasculitis potencial (por ejemplo, erupción vasculítica, ulceración cutánea, sangre repetidamente detectada en orina sin causa identificada) o antecedentes/presencia de otras enfermedades que puedan asociarse con vasculitis (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, policondritis recidivante, mononeuritis múltiple).
Antecedentes de trastornos extrahepáticos posiblemente relacionados con condiciones inmunológicas del VHB (por ejemplo, síndrome nefrótico, cualquier tipo de glomerulonefritis, poliarteritis nodosa, crioglobulinemia, hipertensión no controlada).
Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) en la selección por sí solos no serán criterio de exclusión, pero si los resultados son borderline positivos o positivos: se realizará análisis de mieloperoxidasa-ANCA (MPO-ANCA) (anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos perinucleares [pANCA]) y proteinasa 3-ANCA (PR3-ANCA) (anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos citoplasmáticos [cANCA]); se requerirá una discusión con el Monitor Médico para revisar la historia clínica completa del participante y asegurarse de que no existan antecedentes ni manifestaciones actuales de una condición vasculítica/inflamatoria/autoinmune antes de permitir la inclusión en el estudio.
Estar tomando actualmente, o haber tomado dentro de los 12 meses previos a la selección, cualquier terapia que contenga interferón.
Participantes que requieran terapias anticoagulantes (por ejemplo, warfarina, inhibidores del factor Xa o agentes antiplaquetarios como clopidogrel).
El participante ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo previo al primer día de dosificación en el estudio actual: 5 semividas (si se conocen) o el doble de la duración (si se conoce) del efecto biológico del tratamiento del estudio (lo que sea mayor), o 90 días (si la semivida o la duración son desconocidas).
Tratamiento previo con cualquier oligonucleótido o ARN de interferencia pequeño (ARNip) (Small interfering RNA [siRNA]) dentro de los 12 meses previos al primer día de dosificación.
Fórmula de corrección QT de Fridericia (QTcF) \>=450 milisegundos (mseg) (si un único electrocardiograma [ECG] en la selección muestra QTcF\>=450 mseg, se debe usar la media de mediciones por triplicado para confirmar que el participante cumple el criterio de exclusión).
Resultados de laboratorio de la siguiente índole: albúmina sérica \<3,5 gramos por decilitro (g/dL), tasa de filtración glomerular (TFG) \<60 mililitros por minuto por 1,73 metros cuadrados (mL/min/1,73 m\^2) calculada según la fórmula de la Colaboración de Epidemiología de Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) (para Japón, ecuación de la Iniciativa de Enfermedad Renal Crónica de la Sociedad Japonesa de Nefrología [JSN-CKDI]), razón normalizada internacional (RNI) \>1,25, recuento plaquetario \<140 × 10\^9 células/L, bilirrubina total \>1,25 veces el LSN. Para participantes con hiperbilirrubinemia no conjugada benigna con bilirrubina total \>1,25 veces el LSN, se requiere discusión con el Monitor Médico para la inclusión en el estudio; razón albúmina/creatinina urinaria (RAC) \>=0,03 mg/mg (o \>=30 mg/g). Ante una RAC superior a este umbral, la elegibilidad puede confirmarse con una segunda medición. En casos donde los participantes tienen niveles bajos de albúmina urinaria y niveles bajos de creatinina urinaria resultando en un cálculo de RAC \>=0,03 mg/mg (o \>=30 mg/g), el investigador debe confirmar que el participante no tiene antecedentes de diabetes, hipertensión u otros factores de riesgo que puedan afectar la función renal y discutir con el Monitor Médico o su representante.

Intervenciones

drug

Terapia nucleos(t)ídica

Los participantes que reciban terapia nucleos(t)ídica al momento del ingreso al estudio continuarán con dicho tratamiento durante toda la duración del estudio.

drug

GSK3228836

GSK3228836 estará disponible como solución inyectable transparente, incolora a ligeramente amarilla, con una concentración de 150 mg/mL por unidad, para administración subcutánea una vez por semana.

drug

Placebo

El placebo estará disponible como solución inyectable transparente e incolora para administración subcutánea una vez por semana.

Estudio de fase IIb, multicéntrico, aleatorizado, parcialmente ciego, de cohortes paralelas para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con GSK3228836 en participantes con hepatitis B crónica (B-Clear)

Resumen

Elegibilidad

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Intervenciones

Terapia nucleos(t)ídica

GSK3228836

Placebo

Ubicaciones

GSK Investigational Site

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