Resumen

Título del protocolo: DOLCE: Dolutegravir-Lamivudine para pacientes con infección por VIH naïve con ≤200 CD4/mm3 Número de protocolo: FH-57 Objetivos del estudio: Evaluar la actividad antiviral a la semana 48 de DTG+3TC en pacientes con VIH naïve con un recuento de CD4 ≤200 células/mm3.

Descripción detallada

Criterio de valoración primario: Proporción de pacientes con carga viral \< 50 copias/mL a la semana 48 utilizando el análisis ITT-expuesto (instantánea FDA) para la población expuesta con intención de tratar (ITT-E). Objetivos secundarios: * Evaluar la actividad antiviral de DTG+3TC y DTG+TDF/XTC a la semana 24 * Evaluar la seguridad y tolerabilidad de DTG+3TC y DTG+TDF/XTC a lo largo del tiempo * Evaluar la actividad antiviral de DTG+3TC y DTG+TDF/XTC a la semana 48 en pacientes con carga viral basal \>100.000 c/mL * Evaluar la actividad inmunológica (linfocitos CD4+ [recuento de CD4]) a la semana 24 y a la semana 48 * Evaluar el desarrollo de resistencia al VIH-1 en pacientes con fracaso virológico o rebote viral tratados con DTG+3TC o DTG+TDF/XTC * Evaluar la incidencia de progresión de la enfermedad (condiciones asociadas al VIH, SIDA y muerte) de DTG+3TC y DTG+TDF/XTC a lo largo del tiempo. Criterios de valoración secundarios: * Proporción de pacientes tratados con DTG+3TC y DTG+TDF/XTC con niveles de VIH-1 inferiores a 50 copias/mL a la semana 24 * Frecuencia, tipo y gravedad de los eventos adversos y anomalías de laboratorio, y proporción de pacientes que interrumpen DTG+3TC o DTG+TDF/XTC por eventos adversos o muerte * Proporción de pacientes con ARN del VIH-1 basal \>100.000 c/mL que alcanzan supresión virológica a la semana 48 * Cambios en el recuento de CD4, recuento de CD8 y relación CD4/CD8 entre el inicio y las 48 semanas * Número y tipo de mutaciones de resistencia en caso de fracaso virológico (definido como una carga viral confirmada superior a 200 copias/mL después de la semana 24 o rebote viral en cualquier momento) * Incidencia de IRIS y progresión de la enfermedad (condiciones asociadas al VIH, SIDA y muerte). Objetivos terciarios: ● TDF/XTC: Explorar el cambio en la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes tratados con DTG más 3TC y DTG+TDF/XTC Criterios de valoración terciarios: ● Cambio desde el inicio en la calidad de vida relacionada con la salud utilizando EQ-5D-5L y PHQ9 a las semanas 24 y 48 Población de pacientes: Sujetos infectados por VIH-1 mayores de 18 años, naïve al tratamiento antirretroviral, con ≤200 células CD4/mm3 Diseño del estudio: Estudio prospectivo, fase IV, aleatorizado, multicéntrico, de grupos paralelos Esquemas de tratamiento: Dolutegravir 50 mg/lamivudine 300 mg QD en combinación de dosis fija (CDF). Dolutegravir 50 mg QD más tenofovir 300 mg/emtricitabine 200 mg o más tenofovir 300 mg/lamivudine 300 mg. Duración: 48 semanas Tamaño de la muestra: 230 sujetos

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

El sujeto ha firmado y fechado voluntariamente un formulario de consentimiento informado, aprobado por un Comité de Revisión Institucional (IRB) / Comité de Ética Independiente (CEI), luego de que se le ha explicado la naturaleza del estudio y de que ha tenido la oportunidad de hacer preguntas.
Infección por VIH-1 documentada, definida como una prueba rápida positiva o ELISA más ARN plasmático del VIH-1 (\>1.000 copias/mL) o un western blot positivo. Se puede utilizar un resultado previo obtenido en los últimos 30 días.
Edad ≥18 años.
ARN del VIH en la visita de selección \> o = 1.000 copias/mL. Se puede utilizar un resultado previo obtenido en los últimos 30 días.
Naïve a las terapias ARV (definido como ≤10 días de terapia previa con cualquier tratamiento antirretroviral tras el diagnóstico de VIH). Se permite el uso previo de PrEP o PEP si existe documentación de seronegatividad para el VIH entre la última dosis profiláctica y la fecha del diagnóstico de VIH.
CD4 en la selección \< o = 200 células/mL. Se puede utilizar un resultado previo obtenido en los últimos 30 días.
Los sujetos pueden cumplir con los requisitos del protocolo.
El sujeto acepta no tomar ningún medicamento durante el estudio, incluyendo medicamentos de venta libre o preparados herbarios, sin la aprobación del médico del ensayo.
El estado médico general del sujeto, a juicio del investigador, no interfiere con las evaluaciones ni con la finalización del estudio.
Una mujer puede ser elegible para ingresar y participar en el estudio si no está embarazada (confirmado por prueba de embarazo en suero negativa en la selección y prueba en orina negativa en el inicio), no está en período de lactancia y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:
Mujeres sin potencial reproductivo, definidas como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentadas, u ooforectomía bilateral; o mujeres posmenopáusicas, definidas como 12 meses de amenorrea espontánea y ≥45 años de edad en mujeres sin terapia de reemplazo hormonal.
Mujeres con potencial reproductivo que acuerdan seguir una de las opciones anticonceptivas enumeradas en el Apéndice 3, desde al menos 15 días antes de la primera dosis del medicamento hasta al menos 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio y la finalización de la visita de seguimiento.
Cualquier método anticonceptivo debe usarse de manera consistente, de acuerdo con la ficha técnica aprobada del producto. Se debe asesorar a todos los sujetos que participan en el estudio sobre prácticas sexuales más seguras, incluyendo el uso de métodos de barrera efectivos, y la elección del método anticonceptivo efectivo debe documentarse en el eCRF.

Criterios de exclusión

Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o mujeres que planean quedar embarazadas en el próximo año.
Sujetos con resultado positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (+HBsAg) en la selección, o necesidad prevista de terapia para el virus de la hepatitis C (HCV) con fármacos con potencial interacción farmacológica durante el estudio.
Sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), o enfermedad hepática inestable (ascitis, encefalopatía, coagulopatía, o várices esofágicas o gástricas) o cirrosis.
Infecciones oportunistas que impidan iniciar el TAR de inmediato (específicamente tuberculosis, tuberculosis meníngea o criptococosis dentro del primer mes de tratamiento específico). Los sujetos con otras infecciones oportunistas activas sospechadas o confirmadas y los sujetos con enfermedad criptocócica después del período inicial pueden incluirse si pueden seguir el protocolo y si su participación podría beneficiarlos. Debe quedar claramente documentado en la historia clínica del participante.
Sujetos que, a juicio del investigador, representan un riesgo significativo de suicidio.
Antecedentes o presencia de alergia a los medicamentos del estudio, sus componentes o fármacos de su clase.
Tratamiento con alguno de los siguientes agentes dentro de los 28 días previos a la selección: radioterapia; agentes quimioterapéuticos citotóxicos; cualquier inmunomodulador que altere las respuestas inmunitarias; o tratamiento con una vacuna inmunoterapéutica contra el VIH-1 dentro de los 90 días previos a la selección; o exposición a un fármaco experimental o vacuna experimental dentro de un período de 28 días, 5 semividas del agente en estudio, o el doble de la duración del efecto biológico del agente en estudio, el que sea mayor, antes de la primera dosis del producto en investigación.
Cualquier evidencia previa de resistencia a dolutegravir (definida como la presencia de G118R, Q148 H/K/R o R263K), a lamivudine (presencia de la mutación M184V) o resistencia a tenofovir (mutación K65R o más de 3 TAMs) mediante el método de secuenciación de Sanger o mediante secuenciación de próxima generación (NGS) con una frecuencia \>15%. Si el sujeto no cuenta con una prueba de resistencia previa, se tomarán muestras en la visita de selección y el sujeto podrá ser aleatorizado e iniciar el estudio mientras se aguardan los resultados (véase sección 4.8).
Cualquier anomalía de grado 4 confirmada.
Alanina aminotransferasa (ALT) ≥5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), o ALT ≥3xLSN y bilirrubina ≥1,5xLSN (con \>35% de bilirrubina directa).
Depuración de creatinina \<50 mL/min según el método de Cockroft-Gault.

Ubicaciones

Fundación Huésped

Ciudad Autonoma de Buenos Aire, Buenos Aires, Argentina

Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich

Ciudad Autonoma de Buenos Aire, Buenos Aires, Argentina

Hospital de Infecciosas Francisco Javier Muñiz

Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

Instituto CAICI

Rosario, Santa Fe Province, Argentina

Hospital de Agudos J.A.Fernandez

Buenos Aires, Argentina

Dolutegravir-Lamivudine para pacientes con infección por VIH naïve con ≤200 CD4/mm3