Resumen

Se trata de un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, basado en eventos, en sujetos con hipertensión arterial pulmonar.

Descripción detallada

El estudio TDE-PH-310 es un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado (1:1 treprostinil oral [UT-15C]: placebo), doble ciego, controlado con placebo, en sujetos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) que reciben monoterapia oral de base para HAP durante al menos 30 días al momento de la aleatorización. Los sujetos son asignados aleatoriamente para recibir comprimidos de treprostinil oral de liberación prolongada o placebo mediante una aleatorización estratificada según el tipo de terapia de base (Estrato 1: inhibidor de fosfodiesterasa tipo 5 [PDE5-I] o estimulador de la guanilato ciclasa soluble [sGC]; Estrato 2: antagonista del receptor de endotelina [ERA]). Los sujetos también son estratificados según la distancia basal en la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) menor o igual a 350 m o mayor a 350 m. Los sujetos reciben su primera dosis del medicamento del estudio (0,125 mg) o placebo equivalente el día de la aleatorización. La administración oral del medicamento del estudio continúa a 0,125 mg 3 veces al día (TID; cada 6 a 8 horas) con alimentos. La dosis (o placebo equivalente) se titula a lo largo del estudio hasta una dosis máxima de 12 mg TID para alcanzar y mantener un régimen de dosificación tolerado que proporcione el máximo beneficio clínico. Una vez aleatorizados, los sujetos regresan a visitas del estudio cada 4 semanas durante las primeras 12 semanas, luego cada 12 semanas durante la duración del estudio. Los sujetos continúan en el estudio hasta experimentar empeoramiento clínico, hasta que ocurra el número de eventos adjudicados necesarios para el cierre del estudio, o hasta que discontinúen prematuramente su participación por cualquier motivo distinto al empeoramiento clínico especificado en el protocolo. En cada visita programada, los sujetos se someten a evaluaciones de eficacia para el empeoramiento clínico, capacidad de ejercicio (PM6M y puntaje de disnea de Borg), clase funcional (CF) de la OMS y péptido natriurético cerebral N-terminal pro (NT-proBNP) plasmático. Los sujetos podían participar en un subestudio hemodinámico opcional (evaluado mediante cateterismo cardíaco derecho [CCD]). Las evaluaciones de seguridad comprenden eventos adversos (EA), exámenes físicos, signos vitales, electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones y parámetros de laboratorio clínico. Los pacientes que completen todas las evaluaciones requeridas son elegibles para ingresar a un estudio de extensión a largo plazo, abierto (TDE-PH-311).

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsEdad máxima: 75 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Otorgó consentimiento informado voluntariamente para participar en el estudio.
Tiene entre 18 y 75 años de edad (inclusive) al momento del tamizaje.
Las mujeres en edad fértil deben practicar la abstinencia de relaciones sexuales cuando sea coherente con su estilo de vida preferido y habitual, o utilizar 2 formas diferentes de anticoncepción altamente eficaz durante la duración del estudio y durante al menos 30 días después de discontinuar el medicamento del estudio. Se requiere una prueba de embarazo en orina negativa en el tamizaje y en la visita basal antes de iniciar el medicamento del estudio.
Los sujetos masculinos deben aceptar usar preservativo durante las relaciones sexuales durante la duración del estudio y durante al menos 48 horas después de discontinuar el medicamento del estudio.
Diagnóstico de HAP idiopática o hereditaria sintomática, HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo (ETC), HAP asociada a infección por HIV, HAP asociada a cortocircuito sistémico-pulmonar congénito corregido, o HAP asociada al uso de supresores del apetito o toxinas.
En caso de ser conocidamente positivo para la infección por HIV, debe tener un recuento de linfocitos CD4 de al menos 200 células/mm³ evaluado en el tamizaje y estar recibiendo el tratamiento antirretroviral estándar actual u otro medicamento efectivo para el tratamiento de la infección por HIV.
Distancia basal en la PM6M mayor o igual a 150 m en ausencia de una lesión, enfermedad u otro factor de confusión concurrente, incluyendo, entre otros, el uso de ayuda para la deambulación o conexión a un equipo no portátil, que hubiera impedido la evaluación precisa de la capacidad de ejercicio del sujeto.
Tratamiento óptimo con terapia convencional para hipertensión pulmonar sin incorporaciones, discontinuaciones ni cambios de dosis durante un mínimo de 10 días previos a la aleatorización. Las excepciones son la discontinuación o los cambios de dosis de anticoagulantes y/o los cambios de dosis de diuréticos.
Recibe una monoterapia oral aprobada para HAP a una dosis mínima que cumple con la información de prescripción aprobada para el producto durante al menos 30 días previos a la aleatorización, y recibe una dosis estable durante al menos 10 días previos a la aleatorización.
Se ha sometido previamente a un cateterismo cardíaco dentro de los 3 años previos al inicio del tamizaje o durante el período de tamizaje, y la evaluación más reciente documentó una presión media de la arteria pulmonar de al menos 25 mmHg, una presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP) (o en caso de que no se pudiera obtener una PECP de forma confiable, una presión telediastólica del ventrículo izquierdo [PTDVI]) menor o igual a 15 mmHg, y ausencia de cardiopatía congénita no corregida (salvo foramen oval permeable). Si no se puede obtener una PECP o PTDVI confiable durante el cateterismo cardíaco, son elegibles para la inclusión los sujetos con función cardíaca izquierda clínicamente normal y ausencia de enfermedad clínicamente relevante de la válvula mitral en la ecocardiografía.
Someterse a ecocardiografía con evidencia de función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo clínicamente normal y ausencia de cualquier enfermedad cardíaca izquierda clínicamente significativa (p. ej., enfermedad de la válvula mitral). Son elegibles los sujetos con disfunción diastólica del ventrículo izquierdo clínicamente no significativa debida a los efectos de la sobrecarga del ventrículo derecho (es decir, hipertrofia y/o dilatación del ventrículo derecho).
Gammagrafía de ventilación-perfusión pulmonar previa, tomografía computarizada de alta resolución de tórax y/o angiografía pulmonar compatibles con el diagnóstico de HAP.
Pruebas de función pulmonar realizadas dentro de los 6 meses previos al tamizaje o durante el período de tamizaje que confirmen los siguientes criterios.
La capacidad pulmonar total es al menos del 60%.
El volumen espiratorio forzado en 1 segundo es al menos del 50%.
A criterio del investigador principal, es capaz de comunicarse eficazmente con el personal del estudio y se considera confiable, dispuesto y con probabilidad de cooperar con los requisitos del protocolo, incluyendo la asistencia a todas las visitas del estudio.

Criterios de exclusión

Está embarazada o en período de lactancia.
Recibió previamente treprostinil oral.
Recibió un análogo de PGI2 (excepto si fue utilizado durante pruebas de vasorreactividad aguda) dentro de los 30 días previos a la aleatorización, o presenta intolerancia previa o falta significativa de eficacia a cualquier PGI2 o análogo de PGI2 que resultó en la discontinuación o en la imposibilidad de titular dicha terapia de manera efectiva.
Recibe terapias convencionales de base para HAP incorporadas, retiradas o con ajuste de dosis dentro de los 10 días previos a la aleatorización. Las excepciones son el retiro o los ajustes de dosis de anticoagulantes y/o los ajustes de dosis de diuréticos.
Recibió la primera dosis de una monoterapia oral aprobada para HAP menos de 30 días antes de la aleatorización, o tuvo un cambio de dosis de la monoterapia oral aprobada para HAP dentro de los 10 días previos a la aleatorización, o discontinuó cualquier terapia aprobada para HAP dentro de los 30 días previos al tamizaje, o ha recibido previamente 2 terapias orales aprobadas para HAP al mismo tiempo (específicamente un PDE5-I, un ERA o un estimulador de sGC) de forma concomitante durante más de 90 días acumulativos.
Presenta alguna enfermedad asociada a HAP distinta de ETC, infección por HIV, cortocircuito sistémico-pulmonar congénito corregido (por al menos 1 año), HAP asociada al uso de supresores del apetito/toxinas, o tiene una septostomía auricular.
Diagnóstico actual de apnea del sueño no controlada según la definición de su médico tratante.
Antecedente de cardiopatía isquémica, incluyendo infarto de miocardio previo o enfermedad coronaria sintomática dentro de los 6 meses previos al tamizaje, o antecedente de enfermedad miocárdica izquierda evidenciada por una PECP media (o PTDVI) mayor de 15 mmHg o fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor del 40%, evaluada mediante ventriculografía con radionúclidos, angiografía o ecocardiografía.
Hipertensión sistémica no controlada evidenciada por presión arterial (PA) sistólica mayor de 160 mmHg o PA diastólica mayor de 100 mmHg.
Niveles de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa al menos 3 veces superiores al límite superior de la normalidad, enfermedad/disfunción hepática clínicamente significativa, o enfermedad hepática Child-Pugh Clase C conocida al momento del tamizaje.
Cualquier otra enfermedad o condición que pudiera interferir con la interpretación de las evaluaciones del estudio.
Trastorno musculoesquelético, uso de dispositivo de asistencia para la marcha, o cualquier enfermedad que limite probablemente la deambulación, o conexión a un equipo no portátil.
Condición psiquiátrica inestable o incapacidad mental para comprender los objetivos, la naturaleza o las consecuencias del estudio, o cualquier condición que a criterio del investigador constituya un riesgo inaceptable para la seguridad del sujeto.
Está recibiendo un medicamento en investigación, tiene un dispositivo en investigación implantado, o ha participado en un estudio de medicamento o dispositivo en investigación dentro de los 30 días previos al tamizaje.
Insuficiencia renal crónica definida por un valor de creatinina en el tamizaje mayor de 2,5 mg/dL o la necesidad de diálisis.
No presenta 3 o más de los siguientes factores de riesgo de enfermedad/disfunción del ventrículo izquierdo.
Índice de masa corporal de al menos 30 kg/m².
Antecedente de hipertensión esencial.
Diabetes mellitus (cualquier tipo).
Evidencia histórica de enfermedad coronaria significativa establecida por cualquiera de los siguientes: antecedente de infarto de miocardio, intervención coronaria percutánea o evidencia angiográfica de enfermedad coronaria; prueba de esfuerzo con imágenes positiva; antecedente de cirugía de revascularización miocárdica; o angina estable.

Estudio Clínico de Fase III, Internacional, Multicéntrico, Aleatorizado, Doble Ciego, Controlado con Placebo, de Empeoramiento Clínico con UT-15C en Sujetos con Hipertensión Arterial Pulmonar que Reciben Monoterapia Oral de Base

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Descripción detallada

Elegibilidad

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Intervenciones

Treprostinil Diolamina

Placebo

Ubicaciones

Sanatorio San José

Hospital Italiano de Buenos Aires

Hospital Italiano Garibaldi

Sanatorio de la Trinidad Mitre

Hospital Dr. José María Cullen

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