Resumen

Estudio de investigación clínica para determinar si es seguro suspender el medicamento nilotinib (Tasigna) en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC). Podrán calificar para el estudio los pacientes que iniciaron tratamiento con imatinib (Gleevec) al momento del diagnóstico inicial de LMC, luego pasaron a nilotinib (Tasigna) por al menos 2 años, con un tiempo combinado de imatinib (Gleevec) y nilotinib (Tasigna) de al menos 3 años, y que presentan una cantidad muy pequeña de células leucémicas remanentes tras el tratamiento con nilotinib (Tasigna).

Descripción detallada

El objetivo primario fue evaluar la proporción de pacientes en remisión libre de tratamiento (TFR) dentro de las 48 semanas posteriores a la suspensión de nilotinib. Este estudio constó originalmente de siete fases (cinco fases de tratamiento y dos fases libres de tratamiento), de las cuales dos fueron el foco del informe de análisis primario (consolidación, TFR y reinicio del tratamiento). El estudio consistió en 2 fases principales: Consolidación y TFR. Fase de consolidación con nilotinib (NTCS): Los pacientes que cumplieron todos los criterios de inclusión/exclusión fueron incorporados a la fase de consolidación y continuaron recibiendo nilotinib durante 52 semanas a la dosis que estaban recibiendo previamente al ingreso al estudio. Si un paciente mantuvo MR4.5 durante toda la fase de consolidación, fue elegible para ingresar a la fase TFR. Si un paciente presentó pérdida confirmada de MR4.5 durante la fase de consolidación, no fue elegible para ingresar a la fase TFR y continuó el tratamiento con nilotinib. Fase TFR con nilotinib: Los pacientes elegibles para ingresar a la fase TFR al completar las 52 semanas de la fase de consolidación suspendieron nilotinib el primer día de la fase TFR. La duración de esta fase fue de hasta 520 semanas después del ingreso del último paciente a la fase TFR. Fase de reinicio del tratamiento con nilotinib (NTRI): Si un paciente presentó pérdida confirmada de MR4 (dos determinaciones consecutivas de BCR-ABL >0,01% IS) o pérdida de RMM (BCR-ABL >0,1% IS) durante la fase TFR, el paciente reinició el tratamiento con nilotinib. Los pacientes recibirán tratamiento con nilotinib por hasta 520 semanas después del ingreso del último paciente a la fase TFR con nilotinib, o hasta que el paciente experimente toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad y/o el tratamiento sea discontinuado a criterio del investigador, o si el paciente retiró el consentimiento. La suspensión de nilotinib no se intentó por segunda vez en el paciente que reinició el tratamiento o lo discontinuó después de la fase TFR. Fase de continuación del tratamiento con nilotinib (NTCT) y fase de continuación prolongada del tratamiento con nilotinib (NTCT-P): Los pacientes que no fueron elegibles para ingresar a la fase TFR al completar las 52 semanas de la fase NTCS ingresaron a la fase de continuación del tratamiento con nilotinib (NTCT) y continuaron el tratamiento con nilotinib por otras 52 semanas (un total de 104 semanas de tratamiento). Los pacientes que no pudieron mantener MR4.5 y presentaron pérdida confirmada de MR4.5 durante la fase NTCT no fueron elegibles para ingresar a la fase TFR-2. Estos pacientes ingresaron a la fase de continuación prolongada del tratamiento con nilotinib (NTCT-P) y continuaron el tratamiento con nilotinib hasta 520 semanas después del ingreso del último paciente a la fase TFR con nilotinib, o hasta que los pacientes experimentaron toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad y/o el tratamiento fuera discontinuado a criterio del investigador o por retiro del consentimiento. Fase TFR-2 con nilotinib: Los pacientes que mantuvieron MR4.5 durante la fase NTCT fueron elegibles para cesar el tratamiento con nilotinib e ingresar a la fase TFR-2. La duración de la fase TFR-2 con nilotinib es de hasta 520 semanas después del ingreso del último paciente a la fase TFR. Los pacientes suspendieron nilotinib el día en que ingresaron a la fase TFR-2. Reinicio del tratamiento con nilotinib-2 (NTRI-2): Si un paciente presentó pérdida de RMM o pérdida confirmada de MR4 durante la fase TFR-2, ingresó a la fase de reinicio del tratamiento con nilotinib-2 (NTRI-2) y reanudó el tratamiento con nilotinib a una dosis de 300 mg o 400 mg dos veces al día (BID). El seguimiento de seguridad se realizó dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio o el último día en TFR/TFR-2. Las visitas de seguimiento post-tratamiento se realizaron cada 12 semanas hasta 520 semanas después del ingreso del último paciente a la fase TFR con nilotinib.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsEdad máxima: 100 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Paciente con diagnóstico de LMC en fase crónica BCR-ABL positiva.
El paciente ha recibido un mínimo de 3 años de tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa (primero con imatinib [más de 4 semanas] y luego cambió a nilotinib) desde el diagnóstico inicial.
El paciente ha recibido al menos 2 años de tratamiento con nilotinib previo al ingreso al estudio.
El paciente ha alcanzado MR4.5 (evaluación en laboratorio local) durante el tratamiento con nilotinib, confirmada mediante evaluación por laboratorio central de PCR designado por Novartis en el tamizaje.
Función adecuada de órganos diana definida por los siguientes parámetros.
Bilirrubina directa ≤ 1,5 x LSN, excepto en: i) pacientes con síndrome de Gilbert documentado, en quienes se acepta cualquier valor de bilirrubina, y ii) pacientes con hiperbilirrubinemia asintomática (transaminasas hepáticas y fosfatasa alcalina dentro del rango normal).
SGOT (AST) y SGPT (ALT) < 3 x LSN (límite superior de la normalidad).
Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN.
Creatinina sérica < 1,5 x LSN.
Los pacientes deben presentar los siguientes valores electrolíticos ≥ LIN (límite inferior de la normalidad) o corregidos a valores dentro del rango normal mediante suplementos previo a la primera dosis del medicamento del estudio.
Potasio.
Magnesio.
Calcio total (corregido para albúmina sérica).
Los pacientes deben presentar función medular normal definida por los siguientes parámetros.
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10⁹/L.
Plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L.
Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
Consentimiento informado escrito obtenido previo a cualquier procedimiento de selección.
Pacientes de sexo masculino o femenino de 18 años de edad o más.
Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.
Lipasa sérica ≤ 2 x LSN.

Criterios de exclusión

Fase acelerada, crisis blástica o trasplante alogénico previo.
El paciente tiene MR4.5 documentada en el momento del cambio de imatinib a nilotinib.
Pacientes con transcripto atípico conocido.
Mutaciones resistentes al tratamiento de LMC (T315I, E255K/V, Y253H, F359C/V) detectadas si se realizó algún estudio en el pasado (no se requiere realizar prueba de mutaciones al ingreso al estudio si no se efectuó previamente).
Reducciones de dosis por neutropenia o trombocitopenia en los últimos 6 meses.
El paciente alguna vez intentó discontinuar de forma permanente el tratamiento con imatinib o nilotinib.
Función cardíaca deteriorada conocida, incluyendo cualquiera de las siguientes condiciones.
Imposibilidad de determinar el intervalo QT en el ECG.
Bloqueo completo de rama izquierda del haz de His.
Síndrome de QT prolongado o antecedente familiar conocido de síndrome de QT prolongado.
Antecedente o presencia de taquiarritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas.
Bradicardia en reposo clínicamente significativa.
QTcF > 480 mseg.
Antecedente o signos clínicos de infarto de miocardio dentro del año previo al ingreso al estudio.
Antecedente de angina inestable dentro del año previo al ingreso al estudio.
Otra cardiopatía clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva no controlada o hipertensión no controlada).
Enfermedad médica concurrente grave y/o no controlada que, a criterio del investigador, pudiera generar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo (p. ej., diabetes no controlada [definida como HbA1c > 9%], infección no controlada).
Antecedente de pancreatitis aguda dentro del año previo al ingreso al estudio o historia médica previa de pancreatitis crónica.
Presencia conocida de un trastorno hemorrágico congénito o adquirido significativo no relacionado con el cáncer.
Antecedente de otra neoplasia maligna activa dentro de los 5 años previos al ingreso al estudio, con excepción del carcinoma basocelular de piel previo o concomitante, o del carcinoma cervical in situ previo tratado con intención curativa.
Pacientes que no se han recuperado de una cirugía previa.
Tratamiento con otros agentes en investigación (definidos como aquellos no utilizados conforme a la indicación aprobada) dentro de las 4 semanas previas al Día 1.
Pacientes que estén recibiendo activamente terapia con inhibidores y/o inductores potentes de CYP3A4, y cuyo tratamiento no pueda discontinuarse ni cambiarse a otro medicamento previo al ingreso al estudio. Ver el Apéndice 14.1 para una lista de estos medicamentos; dicha lista puede no ser exhaustiva.
Pacientes que estén recibiendo activamente medicamentos herbales que sean inhibidores y/o inductores potentes de CYP3A4, y cuyo tratamiento no pueda discontinuarse ni cambiarse a otro medicamento previo al ingreso al estudio. Estos medicamentos herbales pueden incluir Echinacea (incluyendo E. purpurea, E. angustifolia y E. pallida), piperina, artemisina, hierba de San Juan y Ginkgo.
Pacientes que estén recibiendo actualmente tratamiento con medicamentos que tengan el potencial de prolongar el intervalo QT y cuyo tratamiento no pueda discontinuarse de forma segura ni cambiarse a otro medicamento previo al ingreso al estudio. (Consultar www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm para una lista de agentes que prolongan el intervalo QT.)
Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción del medicamento del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección de intestino delgado o cirugía de bypass gástrico).
Mujeres embarazadas o en período de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de la mujer desde la concepción hasta la finalización de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.
Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes del inicio del tratamiento del estudio y deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante su participación en el estudio. El uso de anticoncepción altamente eficaz debe continuar durante al menos 14 días después de la última dosis del tratamiento del estudio o hasta el último día de TFR/TFR-2, o durante la duración de un ciclo mensual de anticoncepción oral, lo que sea más prolongado. Las formas aceptables de métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen las siguientes.
Abstinencia total (cuando sea coherente con el estilo de vida preferido y habitual del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmico, post-ovulación) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables.
Esterilización femenina (ooforectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio. En caso de ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado mediante seguimiento de niveles hormonales.
Esterilización masculina (al menos 6 meses antes del tamizaje). La pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja del sujeto. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables, o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal con eficacia comparable (tasa de falla <1%), como el anillo vaginal hormonal o la anticoncepción hormonal transdérmica. En caso de uso de anticoncepción oral, las mujeres deben estar estabilizadas con el mismo anticonceptivo durante un mínimo de 3 meses antes de iniciar el tratamiento del estudio. Las mujeres son consideradas posmenopáusicas y sin capacidad reproductiva si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, historia de síntomas vasomotores) o si se han sometido a ooforectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía, histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la inclusión. En el caso de ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado mediante seguimiento de niveles hormonales se considera que no tiene capacidad reproductiva. Si una paciente del estudio queda embarazada o se sospecha que está embarazada durante el estudio o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de nilotinib como parte de las evaluaciones de seguridad, el médico del estudio debe ser informado de inmediato y cualquier tratamiento en curso con nilotinib debe suspenderse de inmediato.

Intervenciones

drug

nilotinib

La dosis de nilotinib fue determinada según el peso o la superficie corporal. Nilotinib 300 mg BID o 400 mg BID fue administrado por vía oral a intervalos de aproximadamente 12 horas, sin ingerir alimentos. Las cápsulas debían tragarse enteras con agua. No debían consumirse alimentos durante al menos 2 horas antes de tomar la dosis, ni durante al menos una hora después de tomarla. Se permitió a los pacientes ingresar al estudio con la misma dosis que recibían previamente. Los pacientes que requirieron una reducción permanente de la dosis respecto a su dosis inicial de inicio pudieron ingresar al estudio con esa misma dosis, siempre que la hubieran mantenido durante un mínimo de 6 meses previos al ingreso al estudio.

Estudio de Fase II, Brazo Único, Abierto, sobre Remisión Libre de Tratamiento en Pacientes con Leucemia Mieloide Crónica (LMC) en Fase Crónica (FC) tras Lograr MR4.5 Sostenida con Nilotinib