Resumen

El propósito de este estudio es caracterizar la eficacia de ponatinib administrado en 3 dosis iniciales (45 mg, 30 mg y 15 mg diarios) en participantes con LMC en fase crónica (CP-CML) resistentes a terapia previa con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) o con mutación T315I, medida como un nivel de transcrito BCR-ABL1IS ≤ 1% a los 12 meses.

Descripción detallada

El fármaco evaluado en este estudio es ponatinib. Este estudio caracterizará la seguridad y eficacia de ponatinib en un rango de 3 dosis iniciales. El estudio incorporará a 276 participantes distribuidos en 3 cohortes de 92 participantes cada una. Todos los participantes serán aleatorizados para recibir administración oral una vez al día de 1 de las 3 dosis iniciales de ponatinib: * Cohorte A: comprimido de ponatinib 45 mg * Cohorte B: comprimido de ponatinib 30 mg * Cohorte C: comprimido de ponatinib 15 mg El estudio está diseñado para constar de 2 períodos: un período de tratamiento principal de 24 ciclos y un período de continuación del tratamiento opcional. Los participantes recibirán su dosis aleatorizada del fármaco del estudio durante el Período de Tratamiento Principal hasta que ocurra al menos uno de los siguientes eventos: ausencia de remisión hematológica completa (RHC) a los 3 meses, ausencia de respuesta citogenética mayor (RCyM) a los 12 meses, ausencia de BCR-ABL1IS ≤ 1% a los 12 meses, pérdida de BCR-ABL1IS ≤ 1%, desarrollo de intolerancia, o finalización de los 24 ciclos de tratamiento (lo que ocurra primero). Tras completar aproximadamente 5 años o tras el retiro anticipado, los participantes podrán ingresar a un período de continuación del tratamiento opcional. Este ensayo multicéntrico se realizará en Estados Unidos, Reino Unido, República de Corea, España, Francia, Taiwán, Australia, Canadá, Italia, Chile, Japón, Alemania, Argentina, Polonia, República Checa, Dinamarca, Hong Kong, Portugal, Rusia, Singapur, Suiza y Suecia. El tiempo total de participación en este estudio es de aproximadamente 96 meses. Los participantes realizarán una visita final al centro aproximadamente 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Tener leucemia mielógena crónica/leucemia mieloide crónica en fase crónica (CP-CML) y haber recibido al menos dos terapias previas con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) con demostración de resistencia al tratamiento, O tener antecedentes documentados de presencia de mutación T315I tras haber recibido cualquier número de TKI previos.
El diagnóstico de leucemia mieloide crónica (LMC) se realizará utilizando criterios hematopatológicos y citogenéticos estándar; la CP-CML se definirá por todos los siguientes criterios: i) < 15% de blastos en médula ósea; ii) < 30% de blastos más promielocitos en médula ósea; iii) < 20% de basófilos en sangre periférica; iv) ≥ 100×10⁹/litro (L) de plaquetas (≥ 100.000/mm³); v) sin evidencia de enfermedad extramedular excepto hepatoesplenomegalia; vi) sin diagnóstico previo de LMC en fase acelerada (AP-CML) ni en crisis blástica (BP-CML). La evaluación citogenética en la selección debe demostrar la fusión BCR-ABL1 por presencia del cromosoma Filadelfia t(9;22).
Las translocaciones variantes solo se permiten si cumplen el criterio de inclusión 1d.
La resistencia a la terapia TKI previa se define de la siguiente manera (los participantes deben cumplir al menos 1 criterio): i) A los tres meses del inicio de la terapia TKI previa: sin respuesta citogenética (> 95% Ph+) o incapacidad de alcanzar RHC o nueva mutación. ii) A los seis meses del inicio de la terapia TKI previa: BCR-ABL1IS > 10% y/o Ph+ > 65% o nueva mutación. iii) A los doce meses del inicio de la terapia TKI previa: BCR-ABL1IS > 10% y/o Ph+ > 35% o nueva mutación. iv) En cualquier momento tras el inicio de la terapia TKI previa: desarrollo de una nueva mutación(es) en el dominio quinasa de BCR-ABL1. v) En cualquier momento tras el inicio de la terapia TKI previa: desarrollo de nueva evolución clonal. vi) En cualquier momento tras el inicio de la terapia TKI previa: pérdida de RHC, o de RCyCo, o pérdida confirmada de RMM en 2 pruebas consecutivas, una de las cuales tenga un nivel de transcrito BCR-ABL1IS ≥ 1%, o nueva mutación. BCR-ABL1IS > 1% según reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real.
Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.
Tener función renal adecuada según los siguientes criterios:
Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN de la institución. Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 mililitros por minuto (mL/min) (fórmula de Cockcroft-Gault).
Tener función hepática adecuada según los siguientes criterios:
Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN, salvo que sea por síndrome de Gilbert. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN, o ≤ 5 × LSN si existe infiltración leucémica hepática. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN, o ≤ 5 × LSN si existe infiltración leucémica hepática.
Tener estado pancreático normal según el siguiente criterio:
Lipasa sérica y amilasa ≤ 1,5 × LSN.
Tener un intervalo QT corregido normal (Fredericia) (QTcF) en el electrocardiograma (ECG) de selección, definido como QTcF ≤ 450 milisegundos (ms) en hombres o ≤ 470 ms en mujeres.
Tener una prueba de embarazo negativa documentada antes de la incorporación al estudio (para mujeres en edad fértil).
Acordar el uso de una forma de anticoncepción altamente eficaz con las parejas sexuales desde la aleatorización hasta al menos 4 meses después del final del tratamiento (para participantes femeninos y masculinos que sean fértiles).
Proporcionar consentimiento informado por escrito.
Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas y los procedimientos del estudio.
Haberse recuperado de las toxicidades relacionadas con terapias antineoplásicas previas hasta Grado ≤ 1 según los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) v 4.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).

Criterios de exclusión

Tener síndrome de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal que pudiera afectar la absorción oral del fármaco del estudio.
Estar embarazada o en período de lactancia.
Haber sido sometido a cirugía mayor (con excepción de procedimientos quirúrgicos menores, como colocación de catéter o biopsia de médula ósea) dentro de los 14 días previos a la primera dosis de ponatinib.
Haber utilizado algún TKI aprobado o agente en investigación dentro de las 2 semanas o 6 semividas del agente, lo que sea mayor, previo a la recepción del fármaco del estudio.
Haber recibido interferón, citarabina o inmunoterapia dentro de los 14 días, o cualquier otra quimioterapia citotóxica, radioterapia o terapia en investigación dentro de los 28 días previos a la primera dosis de ponatinib, o no haberse recuperado (> Grado 1 según NCI CTCAE, versión 4.0) de los eventos adversos (excepto alopecia) debidos a agentes administrados previamente.
Haber recibido trasplante de células madre autólogo o alogénico < 60 días antes de recibir la primera dosis de ponatinib; tener cualquier evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en curso o EICH que requiera terapia inmunosupresora.
Estar siendo considerado para trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) dentro de los 6 a 12 meses posteriores a la incorporación al estudio (nota: ponatinib no debe utilizarse como puente al TCMH en este ensayo).
Estar tomando medicamentos con riesgo conocido de Torsades de Pointes.
Haber recibido tratamiento previo con ponatinib.
Tener enfermedad activa del SNC evidenciada por citología o patología; en ausencia de enfermedad clínica del SNC, no se requiere punción lumbar. Los antecedentes de compromiso del SNC no son criterio de exclusión si el SNC ha sido descartado mediante punción lumbar negativa documentada.
Tener enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada o activa, que incluye específicamente, pero no se limita a:
Cualquier antecedente de infarto de miocardio (IM), angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT). Cualquier antecedente de infarto vascular periférico, incluido infarto visceral. Cualquier procedimiento de revascularización, incluida la colocación de un stent. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA]) en los 6 meses previos a la incorporación, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al límite normal inferior según los estándares institucionales locales en los 6 meses previos a la incorporación. Antecedentes de arritmia auricular clínicamente significativa (según determine el médico tratante) o cualquier antecedente de arritmia ventricular. Tromboembolismo venoso, incluida trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, en los 6 meses previos a la incorporación.
Tener hipertensión arterial no controlada (es decir, > 150 y > 90 para la presión arterial sistólica [PAS] y diastólica [PAD], respectivamente). Los participantes con hipertensión deben estar en tratamiento al inicio del estudio para asegurar el control de la presión arterial. Aquellos que requieran 3 o más medicamentos antihipertensivos deben ser consultados con el monitor médico.
Tener diabetes mellitus mal controlada, definida como valores de HbA1c > 7,5%. Los participantes con diabetes preexistente bien controlada no quedan excluidos.
Tener un trastorno hemorrágico significativo no relacionado con la LMC.
Tener antecedentes de abuso de alcohol.
Tener antecedentes de pancreatitis aguda en el año previo a la incorporación al estudio o de pancreatitis crónica.
Tener antecedentes de otra neoplasia maligna, excepto carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma basocelular o espinocelular de piel; la excepción aplica si los participantes han estado libres de enfermedad durante al menos 5 años y el investigador los considera con bajo riesgo de recurrencia de dicha neoplasia.
Tener una infección activa que requiera antibióticos intravenosos.
Tener antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana; no se requiere prueba en ausencia de documentación previa o antecedentes conocidos.
Tener cualquier afección o enfermedad que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del participante o interferir con la evaluación del fármaco.
Tener hipersensibilidad al principio activo ponatinib o a cualquiera de sus excipientes.

Ensayo Aleatorizado, Abierto, de Fase 2, de Ponatinib en Pacientes con Leucemia Mieloide Crónica en Fase Crónica Resistente para Caracterizar la Eficacia y Seguridad de un Rango de Dosis

Resumen

Descripción detallada

Elegibilidad

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Intervenciones

Ponatinib

Ubicaciones

Fundaleu

Hospital General de Agudo Jose Maria Ramos Mejia

Hospital Italiano La Plata

Patrocinadores