Resumen

El propósito de este estudio es establecer la seguridad y eficacia del xenotrasplante de DIABECELL® en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 establecida.

Descripción detallada

El trasplante intraperitoneal de islotes tiene el potencial de mejorar la diabetes mellitus tipo 1 y prevenir las consecuencias a largo plazo de la diabetes crónica que no pueden lograrse con el tratamiento convencional con insulina. Dado que los islotes humanos de donantes no están disponibles en cantidades suficientes, los islotes porcinos son la mejor fuente alternativa, ya que se reconocen como las células xenogénicas productoras de insulina más compatibles fisiológicamente. Aunque el uso de células derivadas de cerdo plantea el riesgo de infecciones xenóticas, este puede minimizarse mediante la obtención de células de animales libres de patógenos designados (DPF) criados en aislamiento y monitoreados para estar libres de patógenos específicos. La experiencia mundial hasta la fecha en más de 200 pacientes que han recibido trasplantes de tejido porcino no ha demostrado evidencia de infecciones xenóticas transmitidas. Dado que los tejidos derivados de animales deben ser protegidos del rechazo inmunológico cuando se trasplantan en humanos, los trasplantes generalmente se acompañan de terapia inmunosupresora. Sin embargo, los islotes porcinos se trasplantan preferiblemente sin el uso de fármacos inmunosupresores que causan morbilidad significativa. Para protegerlos del rechazo inmunológico, los islotes pueden encapsularse en microcápsulas de alginato que permiten el paso de nutrientes y glucosa hacia el interior y el paso de insulina hacia el exterior. Los islotes porcinos encapsulados en alginato trasplantados sin fármacos inmunosupresores han sobrevivido al rechazo durante muchos meses en estudios con animales, y se han recuperado de un paciente diabético más de 9,5 años después del trasplante intraperitoneal, demostrando contener islotes viables con tinción positiva para insulina. DIABECELL® consiste en islotes porcinos neonatales encapsulados en microcápsulas de alginato. DIABECELL® ha sido trasplantado de manera segura en ratones, ratas, conejos, perros y primates no humanos sanos y diabéticos. Después de los trasplantes de DIABECELL®, el requerimiento de insulina diaria se redujo significativamente en ratas diabéticas y primates no humanos. La dosis óptima y la frecuencia de trasplante de la preparación actual de DIABECELL® para el tratamiento de la diabetes tipo 1 en humanos solo pueden determinarse en ensayos clínicos. La intención de este ensayo clínico de fase I/IIa es obtener al menos 52 semanas de datos de seguridad y eficacia preliminar en pacientes con diabetes tipo 1 después del trasplante de dos dosis efectivas bajas de DIABECELL® en la cavidad peritoneal.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsEdad máxima: 65 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Adults (males or females) in the age range 18 to 65 years
Diagnosis of type 1 diabetes mellitus (minimum duration of 5 years) in accordance with the American Diabetes Association's criteria. Patients should have been treated continuously with insulin since diagnosis (Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus 2002)
Patients with established brittle type I diabetes mellitus with a well-documented chronic history of metabolic instability who cannot achieve acceptable metabolic control (which may include treatment with the use of a continuous insulin infusion pump) without experiencing multiple episodes of hypoglycaemia, often with unawareness
Patients should have an HbA1C ≥7% and ≤15% calculated as the average of the last four consecutive HbA1C readings during the 8-week baseline run-in period. The difference between the highest and lowest of the four HbA1C reading should be no more than 1.0%.
Plasma C-peptide \<0.3 ng/ml following a glucagon stimulation test (Scheen et al. 1996)
If female, no childbearing capability (those who are more than two years post menopausal or have undergone voluntary sterilisation can be considered for enrolment)
Provision of written informed consent. Patients will be required to agree to comply with all tests and visits specified in the protocol, and they (and their partners/close contacts) will also be required to consent to long-term microbiological monitoring, which is an integral part of the study

Criterios de exclusión

Type 2 diabetes, defined as age of onset \>30 years and/or a history of treatment with oral hypoglycaemic medications and/or insulin resistance (defined as an insulin dose requirement ≥1.2 U/kg/day)
An average HbA1C \< 7% and \>15% during the 8-week baseline run-in period
Body mass index (BMI) ≥30 kg/m2 or ≤9 kg/m2
Active infection, with plasma C-reactive protein ≥10 mg/L at baseline
Previous receipt of an organ, skin graft, or other tissue transplant from a human or animal donor
Treatment with immunosuppressive medications for another medical condition
Previous history of peritoneal disease or abnormal findings at baseline laparoscopy
Previous abdominal surgery, excluding uncomplicated appendectomy, cholecystectomy or caesarean section
History of pelvic inflammatory disease or endometriosis
Inability to tolerate oral medications or a history of significant malabsorption
HIV antibody and/or risk factors for HIV infection
Positive hepatitis C antibody, positive hepatitis B surface antigen and hepatitis B core antibody
Kidney disease, defined as serum creatinine \>130 μmol/L in men and \>110 μmol/L in women and/or urinary albumin \>500 mg/L and/or haematuria and/or active urinary sediment or casts
Diabetes microvascular complications defined as untreated, potentially vision-threatening proliferative or pre-proliferative retinopathy or maculopathy; painful peripheral neuropathy; autonomic neuropathy manifesting as postural hypotension; gastroparesis or diabetic enteropathy
Diagnosis of coeliac disease and history of gastrointestinal symptoms including chronic or recurrent diarrhoea, malabsorption, weight loss and abdominal distension or bloating on exposure to gluten products in the diet
Serious comorbid conditions that are likely to affect participation in the study, including:
Previous coronary heart disease manifesting as non-ST elevation myocardial infarction (NSTEMI), Q-wave infarction or unstable angina; coronary artery bypass graft (CABG); or percutaneous angioplasty
Previous cerebrovascular disease manifesting as transient ischaemic attacks (TIAs) or stroke
Peripheral vascular disease with previous amputation
History of New York Heart Association (NYHA) class II, III or IV congestive heart failure (CHF) and/or chronic atrial fibrillation
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or asthma with previous hospitalisation for decompensation; a requirement for mechanical ventilation at any stage; or long-term treatment with oral corticosteroids
Liver disease with abnormal liver function tests defined as serum bilirubin ≥20 µmol/L, and/or ALT ≥100 U/L, and/or GGT ≥100 U/L, and/or albumin \<35 g/L
Haematological disorders, including haemoglobin ≤110 g/L or platelet count \<80 x 109/L
Peptic ulcer disease and/or history of previous gastrointestinal bleeding
Malignancy other than basal cell carcinoma
History of epilepsy
Untreated hypothyroidism
Known adrenal insufficiency
History of drug, substance or alcohol addiction
Any factor detected from psychometric evaluation at Visit 2 Pre-Tx during the screening period which may in the opinion of the Clinical Psychologist affect an individual's ability to fully participate in the study
Any other condition that, in the opinion of the Investigator, may interfere with adherence to the study protocol, including dementia, mental illness, or a history of non-adherence to appointments or treatments

Investigación abierta de fase I/IIa sobre la seguridad y eficacia de DIABECELL® [islotes porcinos inmunoprotegidos (encapsulados en alginato) para xenotrasplante] en pacientes con diabetes mellitus tipo 1

Resumen

Descripción detallada

Elegibilidad

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Intervenciones

DIABECELL (R)

DIABECELL (R)

Ubicaciones

Hospital Interzonal General de Agudos Eva Perón

Patrocinadores