Resumen

El estudio investigará la eficacia comparativa y la seguridad de dos inhibidores orales de Kit y PDGFR: nilotinib 400 mg dos veces al día, un agente novedoso, e imatinib 400 mg dos veces al día, un agente aprobado con eficacia establecida.

Descripción detallada

Se trata de un ensayo internacional, aleatorizado, abierto, de doble brazo y fase III que se llevará a cabo en centros de América Latina, Asia, Europa y Canadá. El estudio será patrocinado por Novartis Pharmaceuticals Corporation. La incorporación de pacientes será competitiva y tendrá una duración de hasta 30 meses. Está planificado un análisis interino cuando ocurra aproximadamente el 60% de los eventos de SLP. Se incorporará un total de 150 pacientes por brazo en el estudio. Los pacientes elegibles tendrán GIST avanzado/metastásico, inoperable, de cualquier localización anatómica, o GIST recurrente durante o después de la terapia adyuvante con imatinib, con progresión documentada de la enfermedad durante el tratamiento con imatinib 400 mg una vez al día.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Proporcionar consentimiento informado por escrito.
Pacientes de sexo masculino o femenino con edad ≥ 18 años.
Diagnóstico histológicamente confirmado de GIST de cualquier localización anatómica, no resecable y/o metastásico o recurrente.
Progresión documentada de la enfermedad según RECIST 1.0. La documentación de la progresión requiere 2 tomografías computadas o 2 resonancias magnéticas dentro de los 6 meses previos a la aleatorización (una imagen documentará la lesión y la otra documentará la progresión mediante el crecimiento de lesión(es) o la presencia de lesión(es) nueva(s)). El intervalo entre las 2 imágenes no deberá superar los 6 meses. Las imágenes serán proporcionadas a la ORC de imágenes seleccionada.
La progresión documentada de la enfermedad debe ocurrir durante el tratamiento con imatinib 400 mg por vía oral una vez al día. La terapia con imatinib puede haber sido indicada para: (1) GIST no resecable; (2) GIST metastásico; o (3) GIST recurrente durante la terapia adyuvante con imatinib o GIST recurrente posterior a la terapia adyuvante con imatinib.
Tinción inmunohistoquímica positiva para c-KIT (CD117), o tinción negativa para KIT pero con tinción positiva para DOG1 o una mutación identificada en los genes KIT o PDGFR.
Presencia de al menos una lesión medible según RECIST 1.0, definida como una lesión que puede medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro mayor) de ≥ 20 mm con técnicas convencionales (TC convencional o RM) o de ≥ 10 mm con TC en espiral. Las lesiones en áreas previamente irradiadas pueden considerarse medibles solo si han demostrado evidencia clara de progresión desde la radioterapia.
Estado funcional de 0, 1 o 2 según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Oken et al. 1982) (Apéndice A).
Función orgánica adecuada, indicada por todos los siguientes parámetros:
Recuento de glóbulos blancos (RGB) ≥ 3500/mm3.
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3.
Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (< 3,0 x LSN si está relacionada con la enfermedad).
Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el LSN, salvo que haya metástasis hepáticas presentes, en cuyo caso AST y ALT deben ser ≤ 5 veces el LSN.
Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN.
Amilasa sérica y lipasa ≤ 1,5 x LSN.
Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN si está relacionada con la enfermedad).
Potasio sérico, fósforo, magnesio y calcio ≥ LIN [límite inferior de la normalidad] o corregibles con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio. (Calcio total corregido por albúmina sérica).
Las pacientes en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días previos al registro.
Las pacientes fértiles (femeninas) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante la duración del estudio y por 3 meses después de su finalización.

Criterios de exclusión

Tratamiento con inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, Hierba de San Juan) que no pueda suspenderse ni sustituirse por otro medicamento antes de iniciar el medicamento del estudio.
Pacientes que utilicen medicamentos que se ha documentado prolongan el intervalo QT (véase el Apéndice B para la lista completa).
Deterioro grado 3 o superior de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción del medicamento del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción).
Antecedentes de pancreatitis aguda dentro del año previo al ingreso al estudio o antecedentes médicos de pancreatitis crónica.
Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que sea actualmente clínicamente significativa o que requiera actualmente intervención activa.
Uso de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días previos a la incorporación al estudio o uso previsto de un agente en investigación durante el estudio.
Antecedentes de incumplimiento de regímenes médicos o imposibilidad de otorgar consentimiento.
Imposibilidad de cumplir con el protocolo del estudio.
Pacientes con antecedentes de metástasis en SNC. Nota: No se requiere TC/RM cerebral en pacientes sin signos ni síntomas clínicos de compromiso del SNC.
Uso previo de imatinib en dosis superiores a 400 mg una vez al día o uso previo de cualquier otro inhibidor de tirosina quinasa.
Progresión tumoral tras la suspensión de imatinib 400 mg una vez al día.
No se permite ningún fármaco citotóxico en investigación en las ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosureas o mitomicina C) previas a la Visita de Selección (V100), con excepción de la terapia con imatinib.
Tratamientos citotóxicos o antineoplásicos, como quimioterapia, inmunoterapia, modificadores de la respuesta biológica o radioterapia.
Si la única lesión medible fue previamente irradiada y no ha mostrado evidencia clara de progresión desde la radioterapia, el paciente no puede ser incluido.
Enfermedad médica o psiquiátrica concomitante grave no controlada.
Función cardíaca deteriorada que incluya cualquiera de los siguientes:
FEVI < 45% o por debajo del límite inferior normal institucional (el que sea mayor), confirmado por ecocardiografía o MUGA.
Imposibilidad de determinar el intervalo QT en el ECG.
Bloqueo completo de rama izquierda del haz de His.
Bloqueo de rama derecha del haz de His más hemibloqueo anterior o posterior izquierdo.
Uso de marcapasos ventricular.
Síndrome congénito de QT largo o antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo.
Antecedentes o presencia de taquiarritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas.
Bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 lpm).
QTcF > 450 mseg en el ECG de selección (utilizando la fórmula QTcF). Si el QTc > 450 y los electrolitos no están dentro de los rangos normales, deben corregirse los electrolitos y luego reevaluar el QTc del paciente.
Antecedentes o signos clínicos de infarto de miocardio dentro del año previo al ingreso al estudio.
Antecedentes de angina inestable dentro del año previo al ingreso al estudio.
Otra cardiopatía clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva o hipertensión no controlada).
Tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., eritromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir, mibefradil) que no pueda suspenderse ni sustituirse por otro medicamento antes de iniciar el medicamento del estudio (Apéndice B).
Pacientes con cualquier otra condición médica o quirúrgica clínicamente significativa que, a criterio del investigador, deba excluirlos de la participación (p. ej.: enfermedad renal grave no relacionada con el tumor, enfermedad hepática activa o crónica —los portadores del virus de hepatitis B o C con pruebas de función hepática normales, como se describió anteriormente, pueden ser incluidos). Esto incluye a pacientes con un trastorno hemorrágico adquirido no relacionado con el cáncer.
Mujeres embarazadas, en período de lactancia o en edad fértil sin resultado negativo en la prueba de embarazo en suero al inicio. Pacientes masculinos o femeninos en edad fértil que no estén dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera eficaces durante todo el ensayo y por 3 meses después de la discontinuación del medicamento del estudio. Las mujeres posmenopáusicas deben haber tenido amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas sin capacidad reproductiva.
Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización o pacientes que no se hayan recuperado de una cirugía previa.

Intervenciones

drug

Imatinib

Los comprimidos de imatinib fueron suministrados en dosis de 100 mg y/o 400 mg. Imatinib es un agente aprobado para GIST. La eficacia de imatinib a una dosis de 400 mg dos veces al día ha sido establecida en el contexto de progresión de la enfermedad tras el uso de la dosis convencional (400 mg una vez al día).

drug

Nilotinib

Las cápsulas de gel duro de nilotinib fueron suministradas a los Investigadores en dosis de 200 mg. Nilotinib es un agente novedoso aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica en fase crónica y acelerada positiva para el cromosoma Philadelphia en pacientes adultos resistentes o intolerantes a la terapia previa que incluyó imatinib.

Ensayo aleatorizado de fase III que compara nilotinib 800 mg con imatinib 800 mg para el tratamiento de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal avanzados y/o metastásicos refractarios a imatinib 400 mg