Estudio de Fase III, Aleatorizado, Doble Ciego y Controlado con Placebo que Compara la Combinación de PDR001, Dabrafenib y Trametinib versus Placebo, Dabrafenib y Trametinib en Pacientes Sin Tratamiento Previo con Melanoma Irresecable o Metastásico Mutante BRAF V600

Descripción detallada

Este estudio fue diseñado como un estudio de Fase III, multicéntrico, compuesto por 3 partes: * Parte 1: Fase de seguridad inicial. La fase de seguridad inicial tuvo como objetivo determinar el régimen recomendado de PDR001 en combinación con dabrafenib y trametinib para pacientes sin tratamiento previo con melanoma irresecable o metastásico mutante BRAF V600 (estadio IIIC/IV). Spartalizumab se administró a un nivel de dosis inicial (ND1) de 400 mg cada 4 semanas (C4S), junto con dosis fijas de dabrafenib (150 mg dos veces al día) y trametinib (2 mg una vez al día). El RP3R para la Parte 3 se determinó utilizando el Modelo de Regresión Logística Bayesiana (BLRM) con criterios de escalada con control de sobredosificación (EWOC). * Parte 2: Cohorte de biomarcadores. La Parte 2 se realizó para explorar los cambios en el microambiente inmunitario y las modulaciones de biomarcadores con el tratamiento combinado de dabrafenib, trametinib y PDR001. La Parte 2 se inició cuando el cuarto sujeto en el nivel de dosis 1 (ND1) de la Parte 1 completó aproximadamente 4 semanas de tratamiento del estudio y se observaron menos de 3 toxicidades limitantes de dosis (TLD). Los participantes de la Parte 2 recibieron PDR001 (spartalizumab) a una dosis de 400 mg C4S, en combinación con dabrafenib (150 mg BID) y trametinib (2 mg QD). * Parte 3: Parte doble ciego, aleatorizada y controlada con placebo. La Parte 3 comparó la eficacia y seguridad de spartalizumab en combinación con dabrafenib y trametinib frente a placebo en combinación con dabrafenib y trametinib. La Parte 3 se inició después de determinar el RP3R para la combinación de spartalizumab con dabrafenib y trametinib en la Parte 1. Los sujetos fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir la dosis RP3R de spartalizumab identificada en la Parte 1 o placebo, junto con dabrafenib (150 mg BID) y trametinib (2 mg QD). En todas las partes del estudio, el tratamiento continuó hasta que el sujeto experimentó alguno de los siguientes eventos: progresión de la enfermedad según RECIST 1.1 determinada por el Investigador, toxicidad inaceptable, inicio de una nueva terapia antineoplásica, embarazo, retiro del consentimiento, decisión del médico, pérdida de seguimiento, muerte o finalización del estudio por el Patrocinador. Las evaluaciones de seguridad se realizaron en todos los sujetos hasta 150 días después de la última dosis de spartalizumab/placebo (período de seguimiento de seguridad). Los sujetos que interrumpieron el tratamiento del estudio sin progresión de la enfermedad según RECIST 1.1 continuaron con evaluaciones tumorales de acuerdo con el protocolo hasta la progresión documentada de la enfermedad, el retiro del consentimiento, la pérdida de seguimiento o la muerte, independientemente del inicio de una nueva terapia antineoplásica (período de seguimiento de eficacia). Los sujetos entraron al período de seguimiento de supervivencia tras completar el período de seguimiento de seguridad o experimentar progresión de la enfermedad según RECIST 1.1 o los criterios de respuesta para inmunoterapia, el período que resultara más largo (período de seguimiento de supervivencia).