Resumen

El propósito de este estudio es evaluar la seguridad y eficacia de lenvatinib (MK-7902/E7080) en combinación con pembrolizumab (MK-3475) en participantes con cáncer colorrectal metastásico. El estudio también comparará lenvatinib más pembrolizumab con el tratamiento estándar de regorafenib y TAS-102 (trifluridina e hidrocloruro de tipiracilo). La hipótesis primaria del estudio es que lenvatinib más pembrolizumab es superior al tratamiento estándar en cuanto a supervivencia global.

Descripción detallada

La porción global, o Cohorte Global, incluirá a todos los participantes incorporados durante el período de reclutamiento global y constituirá la población de análisis primario del estudio. Una vez completado el reclutamiento de la porción global del estudio, el estudio permanecerá abierto al reclutamiento únicamente en China hasta que se alcance el número objetivo de participantes chinos para cumplir con los requisitos regulatorios locales. La Cohorte China incluirá tanto a los participantes incorporados en China para la Cohorte Global como a aquellos incorporados en China durante el período de reclutamiento de extensión para China. Según el Plan de Análisis Estadístico Suplementario (sSAP), los participantes chinos aleatorizados tras el cierre del reclutamiento de la porción global como parte del período de extensión de reclutamiento en China no serán incluidos en las poblaciones de análisis global. Tal como fue preespecificado en el protocolo, las medidas de resultado de seguridad y eficacia de la Cohorte China serán analizadas de forma separada de la Cohorte Global.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Fluoropirimidina, irinotecan y oxaliplatino.
Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de adenocarcinoma colorrectal irresecable y metastásico (Estadio IV A, B y C según la definición de la 8.ª edición del American Joint Committee on Cancer [AJCC]). Nota: El tumor debe determinarse como NO de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H)/deficiencia en reparación de errores de emparejamiento (dMMR) mediante pruebas locales.
Haber recibido tratamiento previo para su enfermedad y haber presentado progresión de la misma según los criterios RECIST 1.1 durante o después del tratamiento estándar, o no haber podido tolerarlo; dicho tratamiento debe haber incluido TODOS los siguientes agentes si estuvieran aprobados y disponibles localmente en el país donde el participante es aleatorizado.
Con o sin un anticuerpo monoclonal anti-factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) (bevacizumab).
Con anticuerpos monoclonales anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (cetuximab o panitumumab) para participantes con tipo salvaje (WT) de RAS (KRAS/NRAS).
Inhibidor de BRAF (en combinación con cetuximab +/- binimetinib) para el cáncer de colon metastásico (CCRm) con mutación BRAF V600E.
Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 evaluada por el investigador.
Haber proporcionado a un laboratorio central designado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central, incisional o escisional recientemente obtenida de una lesión tumoral que no haya sido previamente irradiada.
Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1 dentro de los 3 días previos a la aleatorización.
Expectativa de vida de al menos 3 meses, según la evaluación del investigador.
Capacidad para tragar cápsulas o ingerir una suspensión por vía oral o mediante sonda de alimentación.
Presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicación antihipertensiva, definida como PA ≤150/90 milímetros de mercurio (mmHg) sin cambios en la medicación antihipertensiva en la semana previa a la aleatorización.
Los participantes masculinos deben comprometerse a lo siguiente durante el período de tratamiento y por al menos 90 días después de la última dosis de regorafenib o TAS-102 y al menos 7 días después de la última dosis de lenvatinib: abstenerse de donar semen MÁS ya sea mantenerse en abstinencia de relaciones heterosexuales como estilo de vida preferido y habitual, o utilizar anticoncepción. El período de anticoncepción masculina debe continuar por al menos 7 días después de la interrupción de lenvatinib.
Una participante femenina es elegible si no está embarazada ni en período de lactancia, y si se aplica al menos una de las siguientes condiciones: no es una mujer en edad fértil (MEF) O es una MEF y utiliza un método anticonceptivo de alta eficacia durante el período de tratamiento y por al menos 30 días después de la última dosis de lenvatinib, 120 días después de la última dosis de pembrolizumab y 180 días después de la última dosis de regorafenib o TAS-102 (lo que sea posterior) Y acepta no donar óvulos (ovocitos).
Una MEF debe tener una prueba de embarazo de alta sensibilidad negativa (en orina o suero) dentro de las 24 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión

Tumor de alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H)/deficiencia en reparación de errores de emparejamiento (dMMR) según pruebas locales.
Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió corticosteroides o neumonitis actual.
Infección activa que requiera terapia sistémica.
Presencia de condición gastrointestinal, por ej., malabsorción, que pudiera afectar la absorción del fármaco del estudio.
Acumulación presente o progresiva de líquido pleural, ascítico o pericárdico que requiera drenaje o fármacos diuréticos dentro de las 2 semanas previas a la incorporación.
Evidencia radiográfica de encasamiento o invasión de un vaso sanguíneo mayor o de cavitación intratumoral. En el tórax, los vasos sanguíneos mayores incluyen la arteria pulmonar principal, las arterias pulmonares derecha e izquierda, las 4 venas pulmonares principales, la vena cava superior o inferior y la aorta.
Hemoptisis o sangrado tumoral clínicamente significativo dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses previos a la primera dosis de la intervención del estudio, incluyendo insuficiencia cardíaca Clase III o IV de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada a inestabilidad hemodinámica.
Los participantes con insuficiencia cardíaca NYHA Clase II, III y IV no pueden ser asignados al brazo de regorafenib en el Brazo B.
Antecedentes de tromboembolia arterial dentro de los 12 meses previos al inicio del fármaco del estudio.
Proteína en orina ≥1 gramo/24 horas.
Prolongación del intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (intervalo QTcF) a >480 milisegundos.
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del rango normal institucional (o del laboratorio local) determinado por adquisición de imágenes con múltiples compuertas (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
Neoplasia maligna adicional conocida que esté progresando o haya requerido tratamiento activo en los últimos 3 años, con ciertas excepciones.
Herida no cicatrizada grave, úlcera o fractura ósea.
Haber sido sometido a cirugía mayor dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.
Haber recibido modificadores de la respuesta biológica (por ej., factor estimulante de colonias de granulocitos) dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio.
Fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente de ≥Grado 3.
Haber recibido tratamiento previo con una combinación de un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 con anticuerpos monoclonales anti-VEGF o inhibidores del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR).
Haber recibido regorafenib o TAS-102 previamente.
Haber recibido terapia sistémica antineoplásica previa, incluidos agentes en investigación, dentro de los 28 días previos a la aleatorización.
Haber recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
Haber recibido una vacuna viva o viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
Intolerancia conocida a lenvatinib, regorafenib o TAS-102 y/o cualquiera de sus excipientes.
Estar participando actualmente o haber participado en un estudio con un agente en investigación o haber utilizado un dispositivo en investigación dentro de los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa conocidas.
Hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes.
Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de corticoterapia sistémica crónica (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio.
Antecedentes conocidos de infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).
Antecedentes conocidos de Hepatitis B o infección activa conocida por el virus de la Hepatitis C.
Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pudiera confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante la duración completa del estudio, o que no sea de interés para el participante, a juicio del investigador tratante.
Trastorno psiquiátrico conocido o trastorno por consumo de sustancias que interfiera con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.
Haber sido sometido a trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.

Ubicaciones

Hospital Británico de Buenos Aires-Oncology ( Site 0308)

Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

Fundación favaloro para la Docencia e Investigación Médica-Oncología ( Site 0301)

Buenos Aires, Buenos Aires F.D., Argentina

Instituto de Oncología de Rosario ( Site 0305)

Rosario, Santa Fe Province, Argentina

Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas (CEMIC)-Medical Oncology ( Site 0303)

Buenos Aires, Argentina

IDIM - Instituto de Diagnóstico e Investigaciones Metabólicas ( Site 0300)

Buenos Aires, Argentina

Estudio de Fase 3, Aleatorizado, de Lenvatinib en Combinación con Pembrolizumab versus Tratamiento Estándar en Participantes con Cáncer Colorrectal Metastásico que Recibieron Tratamiento Previo con Progresión Durante o Después del Mismo, o que se Volvieron Intolerantes a Dicho Tratamiento

Resumen

Descripción detallada

Elegibilidad

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Intervenciones

pembrolizumab

lenvatinib

regorafenib

TAS-102 (trifluridina y tipiracilo)