Fase 4: Estudio de la inhibición de la interleucina 6 por ketamina en resecciones hepáticas que requieren oclusión portoarterial temporaria.

Descripción detallada

Introducción: Muchas complicaciones en la cirugía de resección hepática, como la insuficiencia hepática posoperatoria, la sepsis y la falla multiorgánica hepática, se han atribuido a la lesión por isquemia-reperfusión y a la liberación de agentes proinflamatorios. Estudios previos habían demostrado que la ketamina inhibía la síntesis de interleucina 6 (IL-6) en algunas cirugías cardíacas, y que los niveles de IL-6 tenían una correlación directa con la mortalidad en pacientes críticamente enfermos. Objetivo: El propósito de nuestro estudio fue determinar el efecto de la ketamina sobre los niveles de IL-6 en pacientes sometidos a resecciones hepáticas con oclusión portoarterial temporaria (maniobra de Pringle). Materiales y métodos: Nuestro estudio prospectivo, controlado, aleatorizado y ciego fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación del Hospital Italiano de Buenos Aires (CEPI). Todos los procedimientos se realizaron de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes consintieron voluntariamente participar en el estudio y firmaron el consentimiento informado aprobado por el CEPI. Los criterios de inclusión fueron edad de 21 años o más y resección hepática planificada con maniobra de Pringle de 30 a 60 minutos de duración. No se consideraron aquellos con enfermedad crónica que requiriera corticosteroides, cirrosis, inestabilidad hemodinámica previa a la cirugía, diabetes, sepsis, intervenciones quirúrgicas o tratamientos de quimioterapia dentro de los 30 días previos, embarazo, enfermedades que pudieran afectar potencialmente la circulación hepática, hipertensión arterial u ocular (contraindicaciones para el uso de ketamina), alergia a la ketamina, embolización portal preoperatoria/ablación por radiofrecuencia, o que requirieran cirugías de emergencia. Desde marzo de 2002 hasta junio de 2008, 44 pacientes consecutivos aceptaron participar y fueron incluidos en el estudio. Se excluyeron aquellos que no requirieron la maniobra de Pringle durante la resección, que no se sometieron al procedimiento planificado o cuyo hematocrito fue menor del 20% durante más de 30 minutos. Los pacientes fueron asignados a uno de dos grupos según una aleatorización generada por computadora. El grupo de estudio recibió ketamina 0.25 mg/kg, mientras que el grupo control recibió un volumen idéntico de solución salina. Las jeringas que contenían 10 ml de ketamina o solución salina fueron entregadas por el personal de farmacia del hospital al anestesiólogo correspondiente, quien desconocía su contenido. Para calcular la dosis correcta que se administraba inmediatamente después de la inducción de la anestesia, la concentración de ketamina y placebo se estableció en 10 mg/ml. Tanto el equipo de anestesia como el quirúrgico fueron los mismos en todos los casos. Los miembros de ambos equipos, así como todo el personal involucrado en la recolección de sangre, permanecieron cegados en todo momento. Todos los pacientes fueron transportados al quirófano con una vía intravenosa colocada y premedicados con midazolam 0.04 mg/Kg. Una vez en el quirófano, recibieron antibióticos intravenosos, monitoreo cardíaco no invasivo, monitoreo de presión arterial y oximetría de pulso. Se administró remifentanilo 0.25 microgramos/kg/min antes de la inducción con tiopental sódico 2-2.5 mg/kg. Se utilizó vecuronio 0.1 mg/Kg para la relajación muscular. Después de esperar aproximadamente 3 minutos, los pacientes fueron intubados por vía endotraqueal y se colocó una sonda nasogástrica. Se administraron remifentanilo 0.5 microgramos/kg/min, ibuprofeno 10 mg/kg y morfina 0.15 mg/kg durante el procedimiento. La anestesia se mantuvo con sevoflurano con una FiO2 de 0,70. La ventilación mecánica se ajustó para permitir un EtCO2 de 25-30 mmHg y una presión meseta <30 cmH2O. Se colocó una línea arterial después de la inducción de la anestesia para el monitoreo invasivo y la toma de muestras de sangre. Se colocó una vía central en la vena yugular interna derecha para monitorear la presión venosa central (PVC) intraoperatoria. Todos los pacientes recibieron calentadores corporales y líquidos tibios. Se buscó una PVC <5 cmH2O al momento de la resección para disminuir el sangrado. Se emplearon furosemida intravenosa en dosis de 10-20 mg y restricción de líquidos cuando fue necesario para alcanzar el valor deseado. Los niveles de potasio se mantuvieron en 3.5 mmol/L o por encima. Se utilizó fenilefrina cuando fue necesario para mantener una presión arterial media de al menos 70 mmHg. Los pacientes que fueron sometidos a resecciones extensas fueron admitidos en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y mantenidos con ventilación mecánica durante 6-8 horas antes de la extubación. En todos los demás casos, los pacientes fueron extubados al final del procedimiento, observados en la unidad de cuidados posanestésicos (UCPA) durante al menos 8 horas y posteriormente trasladados a sala general si estaban hemodinámicamente estables. El manejo del dolor en los pacientes extubados durante el intraoperatorio fue con opioides sintéticos (dextropropoxifeno 1 mg/kg y dipirona 2.5 mg). En casos de dolor persistente (4 o más en una escala visual de 10), la analgesia se suplementó con 2 mg de morfina cada 20 minutos hasta el alivio de los síntomas, somnolencia o una frecuencia respiratoria de 8 o menos por minuto. Las muestras de sangre para niveles de IL-6 se obtuvieron antes de la cirugía al momento de la colocación de la primera vía intravenosa, y a las 4, 12, 24, 72 y 120 horas después de la maniobra de Pringle, en el período posoperatorio. En todos los casos, la sangre venosa periférica se obtuvo en un sitio donde no pudiera ocurrir contaminación con ninguno de los líquidos infundidos. Inmediatamente después de obtener la muestra, la sangre fue centrifugada, el plasma aislado y congelado a -70 grados centígrados. En todos los casos, dos tubos de plasma de cada muestra fueron etiquetados individualmente y almacenados. La IL-6 se cuantificó mediante el ensayo IL-6 EASIA (BIOSOURCE, Europa, Bélgica) basado en anticuerpos oligoclonales acoplados con anticuerpos monoclonales dirigidos a diversos epítopos de IL-6. Este método mostró sensibilidad tanto para rangos bajos como estándar de IL-6. Los resultados expresados en nuestro manuscrito representan la media de ambas muestras obtenidas para cada punto temporal del estudio. Análisis estadístico: Basándonos en estudios previos que informaron una diferencia >100 picogramos/mL entre ambos grupos con una DE <50 picogramos/mL, basamos nuestros cálculos en una diferencia prevista entre ambos grupos de 50 picogramos/mL con una DE de 50 picogramos/mL. Considerando que dieciséis pacientes en cada grupo permitirían rechazar la hipótesis nula con una confianza del 80% ante una diferencia >50 picogramos/mL entre ambos grupos, se aleatorizaron un total de 36 pacientes. Se consideró significativo un valor de p<0,05.