Los pacientes que sobreviven a un síndrome coronario agudo presentan un riesgo elevado de eventos recurrentes y muerte en los primeros meses de evolución. La aspirina, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los betabloqueantes y las estatinas reducen el riesgo de eventos recurrentes y muerte, por lo que constituyen el tratamiento recomendado para la mayoría de los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio; la adherencia a estas recomendaciones se asocia con mejores resultados clínicos. Sin embargo, numerosos estudios demuestran una alta tasa de abandono del tratamiento médico. La causa de la falta de adherencia, problema frecuente en las enfermedades crónicas, es multifactorial (económica, cultural, efectos adversos), siendo la complejidad del tratamiento prescripto un factor relevante como causa de incumplimiento. El objetivo de los investigadores es evaluar si la simplificación del tratamiento de prevención secundaria en una cápsula de administración única diaria que contiene cuatro fármacos aumenta la adherencia al mismo, en comparación con el tratamiento estándar de cada fármaco por separado. Se diseñó un estudio clínico controlado, aleatorizado, abierto y de grupos paralelos. Los pacientes serán aleatorizados a uno de los siguientes esquemas de tratamiento: * Cápsula combinada: cápsula que contiene una combinación ajustada al paciente para la prevención secundaria de administración única diaria. * Tratamiento habitual: cada componente del esquema por separado, tal como es la práctica habitual. El criterio de valoración primario es la adherencia al esquema de tratamiento de prevención secundaria. Para el estudio, se consideró adherente al paciente que tomó al menos el 80% de la medicación correspondiente durante el período.
Tamaño de la muestra Se estimó, según estudios previos, una adherencia al tratamiento médico del 40%, y el objetivo del estudio es demostrar un aumento de la adherencia del 25% en términos absolutos (del 40 al 65%) mediante la simplificación del esquema terapéutico. Con un diseño en paralelo, un error de tipo I del 5%, una muestra de 200 pacientes otorgaría al estudio una potencia del 80% para detectar esta diferencia. Un estudio de este tamaño también brindaría una potencia del 80% para detectar una diferencia de 14 mg/dl en el colesterol sérico (desviación estándar estimada de 30 mg/dl) con una tasa de error alfa del 5%; y una potencia del 80% para detectar una diferencia de 4 mmHg en la presión arterial sistólica (desviación estándar de 10 mmHg), también con un error de tipo I del 5%. Procedimientos Tras la firma del consentimiento informado escrito, los pacientes serán aleatorizados en una relación 1:1 a uno de los grupos del estudio: * Grupo 1: Tratamiento convencional: un comprimido diario de ramipril (5-10 mg/día), atenolol (50-100 mg/día), aspirina 100 mg/día y simvastatina 40 mg/día. Las dosis de los fármacos podrán incrementarse según la presión arterial y la frecuencia cardíaca de los pacientes en las visitas de seguimiento. * Grupo 2: Una cápsula que contiene ramipril (5 a 10 mg), atenolol (50 a 100 mg), aspirina 100 mg y simvastatina 40 mg. En las visitas de seguimiento, las dosis de atenolol y ramipril en la cápsula podrán ajustarse según la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Todos los demás medicamentos que reciba el paciente serán determinados y sus dosis ajustadas según lo determine el médico tratante. En los pacientes que reciban 100 mg/día de atenolol y 10 mg/día de ramipril y requieran tratamiento adicional para el control de la presión arterial, se recomendará el uso de diuréticos tiazídicos, bloqueantes de los canales de calcio y alfa-metildopa, en ese orden. Todos los demás medicamentos que reciba el paciente serán determinados y sus dosis ajustadas según lo determine el médico tratante. En los pacientes que reciban 100 mg/día de atenolol y 10 mg/día de ramipril y requieran tratamiento adicional para el control de la presión arterial, se recomendará el uso de diuréticos tiazídicos, bloqueantes de los canales de calcio y alfa-metildopa, en ese orden. El primer suministro de la medicación del estudio se realizará al momento del alta hospitalaria. Los pacientes serán citados para seguimiento a los 7 días (con un margen adicional de 7 días), al mes, a los 3 meses y a los 6 meses (visita final). Para las visitas 2, 3 y 4, se tolerará una ventana de quince (15) días para considerar que el paciente no asistió a la visita. Aleatorización Tras la firma del consentimiento informado, los pacientes serán aleatorizados en una relación 1:1 para recibir los tratamientos del estudio. La aleatorización se realizó con listas de números aleatorios generadas por computadora, con un diagrama de bloques de 4 y 6. Asimismo, se utilizó un esquema estratificado por sexo y diabetes. La asignación se realiza mediante sobres opacos sellados consecutivos. Para minimizar el riesgo de predecir el siguiente tratamiento, los sobres serán manejados por el personal de farmacia. Tras la firma del consentimiento informado, se informó al personal de farmacia involucrado en el estudio, quien abrirá el sobre correspondiente y será responsable de la preparación y el suministro de la medicación (Apéndice 1). Datos Se recopilaron datos antropométricos, factores de riesgo, antecedentes cardiovasculares, mediciones de presión arterial y frecuencia cardíaca basal. Todos los pacientes tendrán análisis de laboratorio que incluirán hemograma con recuento de plaquetas, glucemia en ayunas, creatinina, urea, electrolitos, pruebas de función hepática, colesterol total, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL) y baja densidad (LDL) y triglicéridos. Presión arterial y pulso Se mide en el brazo izquierdo con el sujeto sentado, después de 5 minutos de reposo. Se realizan tres mediciones de presión arterial separadas por un minuto y se promedian las dos últimas (descartando el primer valor). La presión arterial diastólica se registrará en el quinto ruido de Korotkoff. La frecuencia cardíaca se medirá promediando dos mediciones de 30 segundos; en pacientes con fibrilación auricular, se promediarán dos períodos de 1 minuto. Estas mediciones se repetirán en cada visita de seguimiento. Electrocardiograma Se realizarán ECG al inicio y en el seguimiento, con el sujeto en decúbito supino después de 5 minutos de reposo. Todos se realizan con equipos de ECG automáticos de 12 derivaciones y se imprimirán para su análisis manual. Laboratorio El análisis basal se realizó al ingreso a la unidad coronaria (práctica de rutina); en este análisis se consideran los niveles basales de lípidos (colesterol total y fracciones) al ingreso hospitalario y, para el resto de las determinaciones, los valores del día siguiente en ayunas. El análisis de laboratorio al final del estudio se realizará con el paciente en 12 horas de ayuno, antes de interrumpir la medicación del estudio. Los análisis se realizaron en el laboratorio del hospital de acuerdo con técnicas estándar. La evaluación de la agregación plaquetaria se realizó mediante agregometría evaluada por el método turbidimétrico (AggRAM, Helena Laboratories, Beaumont, Texas, EE. UU.). Durante el seguimiento, se registraron los valores de presión arterial y frecuencia cardíaca en cada visita, y también se realizaron recuentos de comprimidos para evaluar la adherencia. Todos los datos se recopilarán en un formulario diseñado para el estudio y se almacenarán en una base de datos. La carga de datos al sistema se realizará con doble entrada para minimizar errores en la información. Seguimiento Las visitas de seguimiento se realizarán mediante entrevistas con uno de los investigadores. El esquema de seguimiento es el siguiente: * A los 7 días: un margen adicional de 7 días. * A los 30 días: un margen adicional de 15 días. * A los 3 meses: un margen adicional de 15 días. * A los 6 meses: un margen adicional de 15 días (visita final). En cada visita se realizará una entrevista, examen físico y ECG. Se efectuará el recuento de cápsulas o comprimidos para evaluar la adherencia y se proporcionará un nuevo suministro de medicación para el período hasta la próxima visita. En la visita final, previa consulta con el investigador, se realizará una extracción de sangre con 12 horas de ayuno para las evaluaciones de laboratorio correspondientes. Medicación del estudio La medicación del estudio será preparada en la farmacia hospitalaria según procedimientos protocolizados. Pérdidas en el seguimiento Los pacientes que no asistan a una o más visitas de seguimiento serán excluidos del análisis de adhesión del estudio. En todos los casos, se intentará el contacto telefónico para determinar la ocurrencia de eventos adversos. Consideraciones éticas Se invitará a los participantes a participar en el estudio y se les explicarán en detalle los objetivos. Se les entregará una copia del consentimiento informado escrito para su participación y podrán evacuar sus dudas sobre el protocolo. El estudio se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki, las directrices de armonización internacional y las leyes locales. Además, el protocolo se conducirá de conformidad con las guías de buenas prácticas clínicas. En todo momento se explicará a los pacientes el carácter voluntario de la participación en el estudio durante el proceso de consentimiento informado. En cada visita se les preguntará verbalmente sobre su deseo de continuar en el estudio. Análisis estadístico Las variables cualitativas se describirán mediante números y porcentajes. Las variables continuas se describirán mediante medias y desviaciones estándar o medianas y rangos intercuartílicos, según presenten distribución normal o no normal, respectivamente. La normalidad se determinará evaluando los gráficos cuantil-cuantil y la prueba de Shapiro-Wilk. Los análisis se realizarán según el análisis por intención de tratar de todos los pacientes de acuerdo con el grupo al que fueron asignados. El análisis del criterio de valoración primario se realizará mediante la prueba chi² de Pearson. Además, se estimará el riesgo relativo de adherencia en el grupo de tratamiento experimental en comparación con el grupo control, con sus correspondientes intervalos de confianza, utilizando una tabla 2 x 2. Las diferencias entre grupos en los niveles de colesterol y presión arterial se realizarán mediante la prueba t de Student. Se realizarán análisis de subgrupos según edad (mayor o menor que la mediana), sexo, nivel educativo, diabetes, infarto de miocardio previo y angioplastia. Todos los análisis se realizarán de dos colas y se utilizó un valor de p menor de 0,05 para indicar significación estadística.
Tratamiento habitual
Cápsula combinada que contiene ramipril (5 a 10 mg), atenolol (50 a 100 mg), aspirina 100 mg y simvastatina 40 mg. En las visitas de seguimiento, las dosis de atenolol y ramipril en la cápsula podrán ajustarse según la presión arterial y la frecuencia cardíaca.
San Juan Bautista, Buenos Aires, Argentina