Resumen

El objetivo principal de este estudio es evaluar el efecto de efavaleukin alfa en la inducción de la remisión clínica en participantes con colitis ulcerosa (CU) moderada a gravemente activa. Los participantes serán aleatorizados para recibir 1 de 3 dosis de efavaleukin alfa o placebo durante un período de inducción de 12 semanas. Los participantes que completen el período de inducción de 12 semanas tendrán la opción de incorporarse a un período de tratamiento a largo plazo exploratorio de hasta 40 semanas (para un total de hasta 52 semanas de tratamiento), si, a criterio del investigador, pueden beneficiarse del tratamiento continuo. Durante el período a largo plazo, los participantes aleatorizados a efavaleukin alfa continuarán con la misma dosis ciega de efavaleukin alfa; los participantes aleatorizados a placebo que lograron respuesta clínica en la semana 12 permanecerán con placebo; y los no respondedores al placebo (es decir, participantes aleatorizados a placebo que no lograron respuesta clínica en la semana 12) recibirán efavaleukin alfa de manera ciega durante el tratamiento continuo. Todos los participantes completarán una visita de seguimiento de seguridad 6 semanas después de su última dosis del producto en investigación.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsEdad máxima: 80 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Diagnóstico de CU establecido ≥ 3 meses antes de la inscripción, basado en evidencia clínica y endoscópica y corroborado por un informe de histopatología. Si no se dispone de un informe de histopatología en el tamizaje, se podrán tomar biopsias adicionales durante el período de tamizaje para análisis histopatológico local.
Una colonoscopia de vigilancia (realizada según el estándar local) en los 12 meses previos a la visita del día 1, para participantes con pancolitis de \> 8 años de evolución, participantes con colitis izquierda de \> 12 años de evolución, o participantes con colangitis esclerosante primaria.
A discreción del investigador, se podrá realizar una colonoscopia (en lugar de una rectosigmoidoscopia) como endoscopia de tamizaje en este estudio.
Para todos los demás participantes, vigilancia actualizada del cáncer colorrectal (realizada según el estándar local). Los participantes que no dispongan de un informe de colonoscopia en la documentación fuente se someterán a una colonoscopia en lugar de rectosigmoidoscopia como endoscopia de tamizaje del estudio.
Los participantes deben haber demostrado respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a al menos 1 terapia convencional, terapia biológica o terapia con moléculas pequeñas dirigidas (es decir, inhibidores de la cinasa Janus [JAK] o moduladores de S1P), de la siguiente manera:
Participantes con fracaso a la terapia convencional:
Corticosteroides (colitis corticorrefractaria, definida como signos y/o síntomas de CU activa a pesar de prednisona oral [o equivalente] a dosis de al menos 30 mg/día durante un mínimo de 2 semanas; o colitis corticodependiente, definida como: incapacidad de reducir los corticosteroides por debajo del equivalente de 10 mg/día de prednisona en los 3 meses posteriores al inicio de los corticosteroides sin reaparición de los signos y/o síntomas de CU activa; o recaída dentro de los 3 meses posteriores a completar un ciclo de corticosteroides).
Antecedentes de intolerancia a los corticosteroides (incluyendo, entre otros, síndrome de Cushing, osteopenia/osteoporosis, hiperglucemia o efectos secundarios neuropsiquiátricos, incluido el insomnio, asociados al tratamiento con corticosteroides).
Inmunomoduladores: signos y/o síntomas de enfermedad persistentemente activa a pesar de al menos 3 meses de tratamiento con uno de los siguientes a dosis aprobadas localmente: azathioprine oral (p. ej., ≥ 1,5 mg/kg/día) o 6-mercaptopurine (p. ej., ≥ 0,75 mg/kg/día), o azathioprine oral o 6-mercaptopurine en un rango terapéutico según la medición de metabolitos de tioguanina, o una combinación de una tiopurina y alopurinol en un rango terapéutico según la medición de metabolitos de tioguanina.
Antecedentes de intolerancia a al menos 1 inmunomodulador (incluyendo, entre otros, náuseas/vómitos, dolor abdominal, pancreatitis, anomalías en las pruebas de función hepática y linfopenia) y sin fracaso ni intolerancia demostrada a un medicamento biológico (anticuerpo anti-factor de necrosis tumoral [TNF], anticuerpo anti-integrina, o antagonistas de interleucina [IL]-12/23) indicado para el tratamiento de la CU.
Participantes con fracaso a la terapia biológica o a la molécula pequeña dirigida: aquellos que demostraron respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a la terapia biológica para la CU (p. ej., anticuerpos anti-TNF o antagonistas de IL-12/23, anticuerpos anti-integrina) o a moléculas pequeñas dirigidas (p. ej., inhibidores de JAK o moduladores de S1P). La terapia utilizada para calificar al participante en esta categoría debe haber estado aprobada para el tratamiento de la CU en el país de uso en el momento de su uso. Los participantes deben cumplir uno de los siguientes criterios:
Respuesta inadecuada: signos y síntomas de enfermedad persistentemente activa a pesar del tratamiento de inducción a la dosis de inducción aprobada indicada en el prospecto del producto en el momento de su uso.
Pérdida de respuesta: recurrencia de signos y síntomas de enfermedad activa durante la dosis de mantenimiento aprobada, tras un beneficio clínico previo (la interrupción a pesar del beneficio clínico no califica como fracaso o intolerancia a la terapia biológica para CU, al inhibidor de JAK o a los moduladores de S1P).
Intolerancia: antecedentes de intolerancia a infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab, ustekinumab, tofacitinib u otros biológicos aprobados, inhibidores de JAK o moduladores de S1P (incluyendo, entre otros, reacción relacionada con la infusión, desmielinización, insuficiencia cardíaca congestiva o cualquier otro evento adverso relacionado con el fármaco que haya llevado a una reducción de la dosis o a la interrupción del medicamento).
Si el participante está recibiendo alguna de las siguientes terapias, debe tener una dosis estable durante el período especificado:
Aminosalicilatos (ASA): dosis estable durante ≥ 2 semanas previas a la endoscopia de tamizaje.
Corticosteroides orales: prednisone ≤ 20 mg/día o su equivalente, dosis estable durante ≥ 2 semanas previas a la endoscopia de tamizaje.
Budesonide: comprimidos de liberación prolongada 9 mg/día [budesonide MMX], dosis estable durante ≥ 2 semanas previas a la endoscopia de tamizaje.
Beclometasona dipropionato: comprimido gastrorresistente de liberación prolongada 5 mg/día, dosis estable durante \>= 2 semanas previas a la endoscopia de tamizaje.
Inmunomoduladores convencionales: azathioprine, 6-mercaptopurine, metotrexato, dosis estable durante ≥ 12 semanas previas a la endoscopia de tamizaje.
El participante ha proporcionado el consentimiento informado antes de iniciar cualquier actividad o procedimiento específico del estudio.
Hombres y mujeres con edad ≥ 18 a \< 80 años en la visita de tamizaje (≥ 19 a \< 80 años en Corea del Sur).
CU moderada a gravemente activa, definida por una puntuación de Mayo modificada de 5 a 9, con una puntuación del subíndice endoscópico leído centralmente ≥ 2.
Disponer de documentación de:

Criterios de exclusión

Diagnóstico de enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal no clasificada (colitis indeterminada), colitis microscópica, colitis isquémica, o hallazgos clínicos sugestivos de enfermedad de Crohn.
Evidencia de megacolon tóxico, colitis fulminante, absceso intraabdominal, o estenosis/estenosis en el intestino delgado o el colon.
El participante ha sido sometido a una cirugía extensa por CU (por ejemplo, colectomía subtotal) o es probable que requiera cirugía para el tratamiento de la CU durante el estudio.
Estar recibiendo actualmente o haber recibido tratamiento en los 12 meses previos al tamizaje con agentes depletores de células T (p. ej., globulina antitimocítica, Campath).
El participante ha recibido alguno de los siguientes medicamentos o terapias prescritos dentro del período de tiempo especificado:
Anticuerpos anti-TNF (p. ej., infliximab, adalimumab, golimumab) \< 8 semanas antes de la rectosigmoidoscopia de tamizaje.
Anticuerpos anti-integrina (p. ej., vedolizumab) \< 8 semanas antes de la rectosigmoidoscopia de tamizaje.
Antagonistas de IL-12/23 (p. ej., ustekinumab) \< 8 semanas antes de la rectosigmoidoscopia de tamizaje.
Inhibidores de JAK (p. ej., tofacitinib) \< 4 semanas antes de la rectosigmoidoscopia de tamizaje.
Cualquier otro agente biológico aprobado comercialmente o molécula pequeña dirigida \< 8 semanas antes de la rectosigmoidoscopia de tamizaje, o \< 5 semividas antes de la rectosigmoidoscopia de tamizaje, lo que sea mayor.
Medicamentos inmunomoduladores, incluyendo ciclosporina oral, ciclosporina intravenosa, tacrolimus, sirolimus, micofenolato mofetilo, talidomida \< 4 semanas antes de la rectosigmoidoscopia de tamizaje.
Cualquier terapia biológica en investigación en las 8 semanas previas a la rectosigmoidoscopia de tamizaje, o \< 5 semividas antes de la rectosigmoidoscopia de tamizaje, lo que sea mayor.
Haber usado aféresis (p. ej., aféresis Adacolumn) \< 2 semanas antes de la rectosigmoidoscopia de tamizaje.

Ubicaciones

Centro de Investigaciones Medicas Mar del Plata

Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina

Clinica Independencia

Munro, Buenos Aires, Argentina

Cer Instituto Medico

Quilmes, Buenos Aires, Argentina

CardioAlem Investigaciones

San Isidro, Buenos Aires, Argentina

Hospital Privado Centro Medico de Cordoba SA

Córdoba, Córdoba Province, Argentina

Fundacion Estudios Clinicos

Rosario, Santa Fe Province, Argentina

Estudio de fase 2, búsqueda de dosis, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico para evaluar la seguridad y la eficacia de la terapia de inducción con efavaleukin alfa en sujetos con colitis ulcerosa moderada a gravemente activa