Resumen

Este estudio aleatorizado, multicéntrico, con control activo, abierto y de grupos paralelos investigará la eficacia y seguridad del tratamiento de mantenimiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico (mCRC) guiado por biomarcadores. Los participantes con mCRC son elegibles para el ingreso y no pueden haber recibido quimioterapia previa en el entorno metastásico. Se estima que la duración total del estudio será de aproximadamente 7,5 años.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

PS ECOG menor o igual a (≤) 2.
Expectativa de vida de al menos 16 semanas al momento del ingreso al estudio.
Cáncer colorrectal (CCR) confirmado histológicamente con mCRC confirmado radiológicamente.
Enfermedad medible e irresecable según RECIST 1.1.
Sin quimioterapia previa para CCR en el entorno metastásico.
Disponibilidad de un bloque de tejido tumoral de archivo fijado en formaldehído e incluido en parafina (FFPE) del tumor primario, obtenido en el momento del diagnóstico inicial.
Función hematológica, hepática y renal adecuadas.
Acuerdo para utilizar medidas anticonceptivas de alta eficacia.

Criterios de exclusión

Tratamiento previo o actual con bevacizumab o cualquier otro fármaco antiangiogénico (terapias con factor de crecimiento endotelial vascular o receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, o inhibidores de la tirosina quinasa).
Uso actual o reciente (dentro de los 10 días previos a la inscripción al estudio) de aspirina (más de [>] 325 miligramos por día [mg/día]), clopidogrel (>75 mg/día), o uso actual o reciente (dentro de los 10 días previos al inicio del tratamiento de inducción del estudio) de anticoagulantes orales o parenterales, o agentes trombolíticos a dosis terapéuticas (se permite el uso profiláctico).
Embarazo o lactancia.
Imposibilidad de tragar comprimidos.
Resultado positivo para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
Imposibilidad de tragar comprimidos.
Hipertensión actualmente no controlada, con o sin medicación.
Evidencia de edema vasogénico clínicamente significativo.
Prueba de VIH positiva.
VHB o VHC activos.
Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido.
Menos de 6 meses desde la finalización de cualquier quimioterapia neoadyuvante o adyuvante previa, o radioterapia.
Infección activa que requiera antibióticos intravenosos al inicio del tratamiento de inducción del estudio.
Neoplasia maligna previa o concurrente, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer cervical in situ, u otro cáncer del que el participante haya estado libre de enfermedad durante 5 años previos al ingreso al estudio.
Hipertensión arterial inadecuadamente controlada; antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (activa), por ejemplo: accidentes cerebrovasculares ≤6 meses antes del inicio del tratamiento de inducción del estudio, infarto de miocardio ≤6 meses antes de la inscripción al estudio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de Grado II o superior según la Clasificación Funcional de la New York Heart Association (NYHA), o arritmia cardíaca grave no controlada con medicación o potencialmente interferente con el tratamiento del protocolo.
Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento de inducción del estudio.
Metástasis activas sintomáticas o no tratadas del sistema nervioso central (SNC); enfermedad del SNC distinta de metástasis supratentoriales o cerebelosas (es decir, se excluyen pacientes con metástasis en el mesencéfalo, protuberancia, bulbo raquídeo o médula espinal); antecedentes de meningitis carcinomatosa conocida o actual.
Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de los medicamentos de inducción o mantenimiento del estudio.
Náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, derivación biliar externa o resección intestinal significativa que impidiera una absorción adecuada.
Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas.
Intervalo QT corregido (QTc) ≥450 milisegundos evaluado dentro de las 3 semanas previas a la aleatorización, síndrome de QT largo, anomalías electrolíticas no corregibles (incluido el magnesio) o necesidad de medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT.
PS ECOG >2.
Antecedentes de enfermedad autoinmune, incluidas, entre otras: miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada al síndrome antifosfolipídico, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.
Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido.
Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada, o evidencia de neumonitis activa en las imágenes de tórax más recientes (tomografía computarizada [TC] o resonancia magnética [RM]).
Virus de hepatitis B (VHB) o virus de hepatitis C (VHC) activos en el momento del Cribado.
Tuberculosis activa.
Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento, incluyendo, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave; signos o síntomas de infección significativa, o recepción de antibióticos orales o IV dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento.
Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento, o previsión de que dicha vacuna viva atenuada sea necesaria durante el resto del estudio.
Tratamiento previo con agonistas del cluster de diferenciación (CD) 137, anti-antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4), anticuerpo terapéutico anti-muerte programada-1 (PD-1) o anti-ligando de muerte programada 1 (PD-L1), o agentes dirigidos a estas vías.
Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea mayor, antes del inicio del tratamiento de mantenimiento.
Tratamiento con corticoides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento, o necesidad prevista de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el resto del estudio.
Si recibe un inhibidor del ligando del activador del receptor del factor nuclear kappa-B (RANKL) (p. ej., denosumab) y no está dispuesto a adoptar un tratamiento alternativo como los bifosfonatos mientras recibe atezolizumab.
Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) inferior a (<) 50% evaluada tras la finalización del tratamiento de inducción mediante ecocardiograma bidimensional o adquisición múltiple.
Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidas angina inestable, antecedentes o insuficiencia cardíaca congestiva activa de Grado ≥2 según la NYHA, antecedentes o arritmia cardíaca grave en curso que requiera tratamiento (excepto fibrilación auricular controlada y/o taquicardia supraventricular paroxística).
Disnea actual en reposo debida a complicaciones de una neoplasia maligna avanzada u otra enfermedad que requiera oxigenoterapia continua.
Diabetes insulinodependiente.
Infección activa conocida por VIH, VHB o VHC (infección activa o portadores).
Necesidad de uso concomitante del agente antiviral sorivudine o análogos químicamente relacionados, como brivudine.
Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, resección del estómago o del intestino delgado, o colitis ulcerosa.
Hipersensibilidad conocida a proteínas murinas.
Imposibilidad de tragar medicamentos.
Antecedentes de enfermedad autoinmune, incluidas, entre otras: miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada al síndrome antifosfolipídico, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.
Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica), o evidencia de neumonitis activa en las imágenes de tórax más recientes (TC o RM).
Condición de malabsorción que altere la absorción de medicamentos administrados por vía oral.
Amilasa o lipasa ≥1,5 veces el límite superior de la normalidad dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento de mantenimiento.
Albúmina sérica inferior a (<) 2,5 gramos por decilitro (g/dL).
FEVI <límite inferior normal institucional o <50%, el valor que sea menor.
Hipertensión arterial mal controlada.
Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieran drenaje repetido más de una vez cada 28 días. Se permiten los catéteres de drenaje permanentes.
Angina inestable, angina de nuevo inicio en los últimos 3 meses, infarto de miocardio en los últimos 6 meses e insuficiencia cardíaca congestiva actual ≥Grado 2 según la NYHA.
Antecedentes de accidente cerebrovascular, déficit neurológico isquémico reversible o accidente isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento de mantenimiento.
Antecedentes o evidencia de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal.
Cualquier episodio hemorrágico o sangrado ≥Grado 3 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento de mantenimiento.
Antecedentes o evidencia de patología retinal en el examen oftalmológico que se considere factor de riesgo para coriorretinopatía serosa central, oclusión de vena retinal o degeneración macular neovascular.
Tuberculosis activa.
Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento, incluyendo, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave; signos o síntomas de infección significativa, o recepción de antibióticos orales o IV dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento.
Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento del estudio, o previsión de que dicha vacuna viva atenuada sea necesaria durante el estudio.
Tratamiento previo con agonistas de CD137, anti-CTLA-4, anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1, o agentes dirigidos a estas vías.
Tratamiento previo con un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos/quinasa regulada por señal extracelular (ERK) o inhibidor de ERK.
Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea mayor, antes del inicio del tratamiento de mantenimiento del estudio.
Tratamiento con corticoides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento del estudio, o necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo.
Si recibe un inhibidor de RANKL (p. ej., denosumab) y no está dispuesto a adoptar un tratamiento alternativo como (entre otros) bifosfonatos mientras recibe atezolizumab.
Consumo de alimentos, suplementos o medicamentos que sean potentes inductores o inhibidores de la enzima CYP3A4 ≤7 días antes del inicio del tratamiento de mantenimiento del estudio, o uso concomitante previsto durante el tratamiento de mantenimiento. Estos incluyen hierba de San Juan o hiperforina (potente inductor de CYP3A4) y jugo de pomelo (potente inhibidor de CYP3A4).

Intervenciones

drug

Bevacizumab

5 mg/kg de bevacizumab mediante infusión IV de 15-30 minutos el Día 1 de cada ciclo de 2 semanas, según la información de prescripción local.

drug

Cetuximab

500 mg/m² mediante infusión IV el Día 1 de cada ciclo de 2 semanas.

drug

Régimen de inducción FOLFOX

Administrado según el criterio del investigador, de acuerdo con la información de prescripción aprobada localmente.

drug

Fluoropirimidina (5-FU/LV o capecitabina)

Según el criterio del investigador: 5-FU 1600-2400 mg/m² administrado mediante infusión IV de 46 horas el Día 1 de cada ciclo de 2 semanas y LV 400 mg/m² administrado mediante infusión de 2 horas el Día 1 cada 2 semanas, o capecitabina 1000 mg/m² dos veces al día (BID) por vía oral los días 1-14 cada 2 semanas. La fluoropirimidina elegida deberá administrarse de acuerdo con la información de prescripción local.

drug

Atezolizumab

800 mg de atezolizumab mediante infusión IV de 60 minutos el Día 1 de cada ciclo de 2 semanas, o una dosis fija de 840 mg.

drug

Vemurafenib

960 mg de vemurafenib BID por vía oral.

drug

Trastuzumab

Dosis de carga inicial de 8 mg/kg seguida de 6 mg/kg para las dosis posteriores mediante infusión IV el Día 1 de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas.

drug

Pertuzumab

Dosis de carga fija inicial de 840 mg seguida de 420 mg para las dosis posteriores mediante infusión IV el Día 1 de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas.

drug

Cobimetinib

60 mg por vía oral una vez al día durante 3 semanas, seguido de una semana de descanso del tratamiento.

drug

5-FU/LV

5-FU 1600-2400 mg/m² mediante infusión IV de 46 horas en combinación con LV 400 mg/m² mediante infusión de 2 horas el Día 1 de cada ciclo de 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad según la evaluación del investigador utilizando los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos modificados o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. La fluoropirimidina debe administrarse de acuerdo con la información de prescripción local.

drug

Capecitabina

Capecitabina 1000 mg/m² dos veces al día (BID) por vía oral los días 1-14 cada 2 semanas. La fluoropirimidina debe administrarse de acuerdo con la información de prescripción local.

Ensayo Clínico Aleatorizado Multicéntrico de Tratamiento de Mantenimiento de Primera Línea para el Cáncer Colorrectal Metastásico Guiado por Biomarcadores (MODUL)

Resumen

Elegibilidad

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Intervenciones

Bevacizumab

Cetuximab

Régimen de inducción FOLFOX

Fluoropirimidina (5-FU/LV o capecitabina)

Atezolizumab

Vemurafenib

Trastuzumab

Pertuzumab

Cobimetinib

5-FU/LV

Capecitabina

Ubicaciones

Hospital de Gastroenterologia Dr. Bonorino Udaondo ; Servicio de Oncología

Centro Oncologico Riojano Integral (CORI)

Clínica Viedma

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