Resumen

Este estudio de Fase III, doble ciego, controlado con placebo y comparador activo, multicéntrico, investigará la eficacia y seguridad de etrolizumab en la inducción de la remisión en participantes con colitis ulcerosa (CU) moderada a gravemente activa que no han recibido tratamiento previo con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) y que presentan respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a tratamientos previos con inmunosupresores y/o corticosteroides. Además de este estudio, un segundo ensayo de Fase III con diseño idéntico (GA28949; NCT02171429) fue conducido de manera independiente.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsEdad máxima: 80 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Diagnóstico de colitis ulcerosa (CU) establecido al menos 3 meses antes de la aleatorización (Día 1).
CU moderada a gravemente activa determinada por el MCS.
Sin tratamiento previo con terapia inhibidora del TNF.
Respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a tratamiento previo con corticosteroides y/o inmunosupresores.
El tratamiento de base para la CU puede incluir 5-aminosalicilato (5-ASA) oral, budesonida, corticosteroides orales, probióticos, azatioprina (AZA), 6-mercaptopurina (6-MP) o metotrexato (MTX) si las dosis han sido estables durante:
AZA, 6-MP, MTX: 8 semanas inmediatamente antes de la aleatorización.
ASA: 4 semanas inmediatamente antes de la aleatorización.
Corticosteroides: 4 semanas inmediatamente antes de la aleatorización; si se está reduciendo la dosis de corticosteroides, la dosis debe haberse mantenido estable durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización.
Uso de un método anticonceptivo altamente eficaz según lo definido en el protocolo.
Haber recibido una colonoscopía en el último año o estar dispuesto/a a someterse a una colonoscopía en lugar de una sigmoidoscopía flexible en la visita de selección.

Criterios de exclusión

Resección colónica extensa previa, colectomía subtotal o total, o cirugía planificada por CU.
Ileostomía o colostomía presente o en el pasado.
Diagnóstico de colitis indeterminada.
Sospecha de colitis isquémica, colitis por radiación o colitis microscópica.
Diagnóstico de megacolon tóxico dentro de los 12 meses previos a la visita de selección inicial.
Cualquier diagnóstico de enfermedad de Crohn.
Fístula o absceso abdominal presente o en el pasado.
Antecedentes o evidencia actual de displasia de la mucosa colónica.
Pacientes con alguna estenosis (estrechez) del colon.
Pacientes con antecedentes o evidencia de pólipos colónicos adenomatosos que no hayan sido extirpados.
Tratamiento previo con antagonistas del TNF-alfa.
Cualquier tratamiento previo con etrolizumab u otros agentes anti-integrina.
Cualquier tratamiento previo con rituximab.
Cualquier tratamiento con tofacitinib durante el período de selección.
Cualquier tratamiento previo con moléculas anti-adhesión.
Uso de corticosteroides intravenosos (IV) dentro de los 30 días previos a la selección, con excepción de una única administración de corticosteroide IV.
Uso de agentes que depleccionan células B o T.
Uso de anakinra, abatacept, ciclosporina, sirolimus o micofenolato de mofetilo (MMF) dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización.
Uso crónico de antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
Pacientes que estén usando anticoagulantes, incluyendo entre otros warfarina, heparina, enoxaparina, dabigatrán, apixabán, rivaroxabán.
Pacientes que hayan recibido tratamiento con enemas/supositorios de corticosteroides y/o preparaciones tópicas (rectales) de 5-ASA dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización.
Aféresis (p. ej., aféresis con Adacolumn) dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización.
Haber recibido cualquier tratamiento en investigación, incluidas vacunas en investigación, dentro de 5 semividas del producto en investigación o 28 días después de la última dosis, lo que sea mayor, antes de la aleatorización.
Antecedentes de reacciones alérgicas moderadas o graves, anafilácticas/anafilactoides a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados, proteínas de fusión o proteínas murinas, o hipersensibilidad a etrolizumab (principio activo) o a cualquiera de los excipientes (L-histidina, L-arginina, ácido succínico, polisorbato 20).
Pacientes con alimentación por sonda, dietas de fórmula definida o nutrición parenteral que no hayan suspendido estos tratamientos dentro de las 3 semanas previas a la aleatorización.
Embarazo o lactancia.
Falta de acceso venoso periférico.
Hospitalización (por razones distintas a procedimientos electivos) durante el período de selección.
Comorbilidad significativa no controlada, tal como trastornos cardíacos (p. ej., insuficiencia cardíaca moderada a grave, Clase III/IV de la New York Heart Association), pulmonares, renales, hepáticos, endocrinos o gastrointestinales.
Condiciones o enfermedades neurológicas que puedan interferir con el monitoreo de la LMP.
Antecedentes de enfermedad desmielinizante.
Anomalías clínicamente significativas en la Lista de verificación subjetiva de LMP de selección.
Antecedentes de abuso de alcohol, drogas o sustancias químicas en los 6 meses previos a la selección.
Condiciones distintas a la CU que pudieran requerir tratamiento con >10 mg/día de prednisona (o equivalente) durante el transcurso del estudio.
Antecedentes de cáncer, incluidas neoplasias hematológicas malignas, tumores sólidos y carcinoma in situ, dentro de los 5 años previos a la selección.
Inmunodeficiencia congénita o adquirida.
Los pacientes deben someterse a una prueba de detección de VIH y dar resultado positivo en las pruebas preliminares y confirmatorias.
Resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC).
Resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis B (VHB).
Evidencia de o tratamiento por Clostridium difficile (evaluado mediante detección de toxina de C. difficile) dentro de los 60 días previos a la aleatorización, u otros patógenos intestinales (evaluados mediante cultivo de materia fecal y examen de huevos y parásitos) dentro de los 30 días previos a la aleatorización.
Evidencia de o tratamiento por colitis por citomegalovirus (CMV) clínicamente significativa (según criterio del investigador) dentro de los 60 días previos a la aleatorización.
Antecedentes de tuberculosis (TB) activa o latente.
Antecedentes de infecciones oportunistas recurrentes y/o antecedentes de infecciones virales diseminadas graves.
Cualquier infección oportunista grave dentro de los 6 meses previos a la selección.
Cualquier signo o síntoma actual o reciente de infección (dentro de las 4 semanas antes de la selección y durante el período de selección).
Cualquier episodio mayor de infección que haya requerido tratamiento con antibióticos IV dentro de las 8 semanas previas a la selección, o antibióticos orales dentro de las 4 semanas previas a la selección.
Haber recibido una vacuna de virus vivos atenuados dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización.
Antecedentes de trasplante de órgano.
Creatinina sérica >2 × límite superior normal (LSN).
ALT o AST >3 × LSN, o fosfatasa alcalina >3 × LSN, o bilirrubina total >2,5 × LSN.
Hemoglobina <8 g/dL.
Recuento absoluto de neutrófilos <1.500/µL.
Recuento absoluto de linfocitos <500/µL.
Anomalías clínicamente significativas en el examen neurológico de selección (Lista de verificación objetiva de LMP).
Recuento de plaquetas <100.000/µL.

Intervenciones

drug

Adalimumab

Adalimumab 160 miligramos (mg) se administrará por vía subcutánea (SC) en la Semana 0; 80 mg SC en la Semana 2; 40 mg SC en las Semanas 4, 6 y 8.

other

Placebo de adalimumab

El placebo compatible con adalimumab se administrará por vía SC en las Semanas 0, 2, 4, 6 y 8.

drug

Etrolizumab

Etrolizumab 105 mg se administrará por vía SC cada 4 semanas (C4S) hasta la Semana 12 (en las Semanas 0 [Día 1], 4, 8 y 12 [solo para pacientes en remisión clínica]).

other

Placebo de etrolizumab

El placebo compatible con etrolizumab se administrará por vía SC una vez cada 4 semanas (C4S) hasta la Semana 12 (en las Semanas 0 [Día 1], 4, 8 y 12 [solo para pacientes en remisión clínica]).