Estudio de Fase III, Multicéntrico, Doble Ciego, Aleatorizado de Retirada de LCI699 Tras un Período de Titulación de Dosis y Tratamiento Abierto de Un Solo Brazo de 24 Semanas, para Evaluar la Seguridad y Eficacia de LCI699 en el Tratamiento de Pacientes con Enfermedad de Cushing

Descripción detallada

El objetivo primario comparó la tasa de respuesta completa al final del período de 8 semanas de retirada aleatoria (Semana 34) entre los pacientes aleatorizados a continuar con la terapia de osilodrostat frente a placebo. El objetivo secundario clave evaluó la tasa de respuesta completa al final de la titulación de dosis individual y el tratamiento con osilodrostat en el período inicial abierto de un solo brazo (Semana 24). Los pacientes elegibles fueron aleatorizados en forma doble ciega en la Semana 26 en una proporción 1:1 para continuar el tratamiento con osilodrostat a la misma dosis o recibir placebo coincidente. La aleatorización fue estratificada según la dosis de osilodrostat en la Semana 24 (≤ 5 mg dos veces al día vs. > 5 mg dos veces al día) y los antecedentes de irradiación hipofisaria (sí/no). El estudio tuvo cuatro períodos combinados en el Período Central (Período del Estudio 1 al 4) y un Período de Extensión opcional. El Período de Extensión opcional comenzó en la Semana 48. El Período del Estudio 1 consistió en una titulación de dosis de osilodrostat de un solo brazo, abierta, individualizada en cada paciente (Semana 1 a Semana 12). Los ajustes de dosis se basaron en la media de tres valores de UFC (cortisol libre urinario) de 24 horas (mUFC) medidos por el laboratorio central. Durante el Período del Estudio 2 (Semana 13 a Semana 24), se evaluaron la eficacia y seguridad del osilodrostat a la dosis terapéutica determinada durante el Período del Estudio 1. Los pacientes cuyo mUFC se elevó durante este período tuvieron la dosis de osilodrostat aumentada aún más si era tolerada, hasta un máximo de 30 mg dos veces al día. Estos pacientes fueron seguidos para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo y no fueron considerados respondedores para el criterio de valoración secundario clave, por lo que no fueron aleatorizados en el Período del Estudio 3. El Período del Estudio 3 fue un período de retirada aleatoria (RA) doble ciego, controlado con placebo (Semana 26 a Semana 34). Para ser elegibles para la aleatorización en el Período del Estudio 3, los pacientes debían haber completado la titulación de dosis durante el Período del Estudio 1 y ser clasificados como respondedores completos en la Semana 24 del Período del Estudio 2. Los pacientes no elegibles para la aleatorización recibieron osilodrostat abierto hasta el final del Período Central (Semana 48), a menos que hubiera alguna razón para discontinuar el estudio prematuramente. Durante el Período del Estudio 3, el mUFC fue medido en visitas programadas cada 2 semanas. Sin embargo, los pacientes también podían tener visitas no programadas en cualquier momento durante la RA si informaban síntomas de hipercortisolismo o hipocortisolismo. La dosis del fármaco del estudio permaneció sin cambios para los pacientes que mantuvieron un mUFC normal y no desarrollaron eventos adversos (EA) relacionados con el fármaco del estudio durante la RA. El investigador podía reducir o suspender temporalmente la dosis del fármaco del estudio por razones de seguridad en cualquier momento durante el estudio, incluido el Período de RA. Durante este período del estudio, un paciente fue discontinuado del Período de RA y declarado no respondedor si el mUFC aumentó a > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). Tras la discontinuación del tratamiento de RA, o al finalizar el Período de RA (Semana 34), lo que ocurriera primero, el paciente reanudó osilodrostat abierto a una dosis seleccionada por el investigador. Los pacientes que discontinuaron el estudio durante el Período de RA ya no participaron en el estudio y, en consecuencia, no pudieron recibir osilodrostat abierto ni avanzar al Período del Estudio 4. Los pacientes que discontinuaron el tratamiento de RA por falta de eficacia reanudaron osilodrostat abierto en el momento de la discontinuación, lo cual podía ocurrir antes de la Semana 34. Los pacientes que no fueron discontinuados durante la RA reanudaron osilodrostat abierto al finalizar la RA (Semana 34) y continuaron osilodrostat a partir de entonces (Período del Estudio 4). El equipo del estudio de Novartis, el paciente, el investigador y todo el demás personal del centro permanecieron ciegos a la asignación del tratamiento desde el momento de la aleatorización hasta el momento del cierre de la base de datos al final del Período Central. Los miembros del departamento de Gestión de Suministros de Medicamentos de Novartis fueron descegados para preparar los suministros del fármaco del estudio. El Período del Estudio 4 fue una terapia abierta de un solo brazo (fin de la Semana 34 a la Semana 48). Al final de la Semana 34, todos los pacientes recibieron tratamiento abierto con osilodrostat. El investigador tuvo la discreción de seleccionar la dosis durante este período. Los pacientes continuaron la terapia abierta hasta la Semana 48. En la Semana 48, los pacientes tuvieron la opción de ingresar a un Período de Extensión o discontinuar osilodrostat en la Semana 48 para concluir con una visita al final del Período Central 4 semanas después de suspender el fármaco del estudio (en la Semana 52). Los pacientes que continuaron recibiendo beneficio clínico, según la evaluación del investigador del estudio, y que desearon ingresar al Período de Extensión fueron re-consentidos en la Semana 48. Los pacientes ingresaron al Período de Extensión sin interrupción del fármaco del estudio ni de las evaluaciones. Al finalizar el estudio, a los pacientes que continuaron beneficiándose del tratamiento se les ofreció participar en un estudio separado de seguimiento de seguridad a largo plazo. El Período de Extensión opcional finalizó después de que todos los pacientes completaron la Semana 72 o discontinuaron anticipadamente.