Estudio Avalado por ACR/EULAR para Desarrollar Nuevos Criterios Diagnósticos y de Clasificación para las Vasculitis Sistémicas Primarias

Descripción detallada

Las vasculitis sistémicas son un grupo de enfermedades poco frecuentes pero importantes cuyo pronóstico ha mejorado drásticamente con el uso de la terapia inmunosupresora. Sin embargo, la morbilidad a largo plazo debida a recaídas recurrentes de la enfermedad, enfermedad de bajo grado persistente y/o daño acumulado por actividad previa de la enfermedad o tratamiento farmacológico caracteriza actualmente el panorama a largo plazo de los pacientes con vasculitis. Persiste una gran controversia e incompatibilidad entre las vasculitis asociadas a ANCA: granulomatosis con poliangeítis (de Wegener), poliangeítis microscópica y síndrome de Churg-Strauss, así como la poliarteritis nodosa, en los criterios de clasificación actuales y las definiciones de la enfermedad. En particular, no existen criterios diagnósticos para ninguna de las vasculitis sistémicas primarias. Se propone mejorar los criterios de clasificación existentes para las vasculitis sistémicas primarias. Como punto de partida se incluirán las siguientes enfermedades: granulomatosis con poliangeítis (de Wegener) (GPA), poliangeítis microscópica (MPA), síndrome de Churg-Strauss (CSS), poliarteritis nodosa (PAN), arteritis de células gigantes (GCA) y arteritis de Takayasu (TAK). Se propone desarrollar y validar criterios de clasificación y diagnóstico para la vasculitis sistémica primaria, siguiendo las pautas sugeridas por el Subcomité de Criterios de Clasificación y Respuesta del Comité de Medidas de Calidad del American College of Rheumatology. Para todos los pacientes se recopilarán: historia clínica detallada, examen físico, pruebas de laboratorio (incluido ANCA), radiología (incluida angiografía), resultados de biopsia, tratamiento, Puntaje de Actividad de Vasculitis de Birmingham (BVAS) versión 3 e Índice de Daño por Vasculitis (VDI). La lista exacta de elementos a registrar será determinada por el panel de expertos al inicio del estudio. Criterios de clasificación Se estudiará un mínimo de 100 pacientes (nuevos y existentes) de manera prospectiva dentro de cada categoría de enfermedad actualmente definida (GPA, CSS, MPA, PAN, GCA, TAK) para el desarrollo de los criterios de clasificación. Se anticipa la necesidad de reclutar 130 pacientes para compensar diagnósticos erróneos y abandonos, con el fin de alcanzar el objetivo de 100 con el diagnóstico de referencia confirmado. Esto incluirá pacientes con vasculitis que se presuma relacionada con ANCA pero que no cumplan las definiciones actuales de ninguna de las enfermedades, y pacientes con vasculitis de grandes vasos que no cumplan la definición actual de GCA o TAK. Por lo tanto, pueden crearse nuevas categorías de enfermedad como parte de este proceso, y algunas de las categorías actuales pueden modificarse para incluir o excluir determinados pacientes. Las otras enfermedades serán los controles. El mismo número mínimo de pacientes se utilizará para validar los criterios. Los primeros 100 pacientes con diagnóstico de referencia formal reclutados para cada enfermedad se utilizarán para el desarrollo de los criterios de clasificación; los siguientes 100 pacientes consecutivos reclutados con diagnóstico de referencia confirmado para cada enfermedad se utilizarán para validar los criterios. Nuevamente se anticipa la necesidad de reclutar 130 pacientes para compensar diagnósticos erróneos y abandonos con el fin de alcanzar el objetivo de 100. La mayoría de los casos incluidos serán los mismos que los utilizados para el desarrollo de los criterios diagnósticos. En ausencia de un estándar de oro establecido, se propone desarrollar un estándar de referencia. Se construirán viñetas clínicas a partir de casos reales por parte del grupo directivo, utilizando agrupación de características clínicas e investigaciones. Un panel de expertos clasificará luego cada viñeta. A continuación se realizarán cambios hipotéticos en los componentes de cada viñeta clínica y se pedirá al panel de expertos que reclasifique el caso. Este proceso se repetirá múltiples veces en un intento por determinar qué características clínicas clave influyen en el panel de expertos para cambiar el diagnóstico. Mediante este proceso basado en datos, el panel de expertos determinará un conjunto de características clínicas importantes para cada enfermedad. Con este nuevo conjunto, los pacientes serán clasificados por el panel de expertos. Esto constituirá el estándar de referencia frente al que se evaluarán los nuevos criterios. Criterios diagnósticos Se propone desarrollar y validar criterios diagnósticos para la vasculitis sistémica primaria. Basándose en las categorías de enfermedad actuales se incluirán GPA, MPA, CSS, PAN, GCA y TAK (aunque esto puede cambiar según se creen nuevas categorías o se fusionen categorías existentes como parte del componente de criterios de clasificación). Para el desarrollo de criterios diagnósticos, se estudiará un mínimo de 100 pacientes (se requerirán aproximadamente 130 para compensar abandonos y diagnósticos erróneos) para cada categoría de enfermedad. Asumiendo 6 categorías de enfermedad, la mayoría de estos 780 pacientes ya habrán sido identificados en el componente de criterios de clasificación del estudio y se reutilizarán para el desarrollo y validación de los criterios diagnósticos. Sin embargo, para que los criterios diagnósticos sean clínicamente relevantes, solo se incluirán pacientes que sean evaluados en el momento de la primera presentación; por lo tanto, no todos los 780 pacientes reclutados para el componente de criterios de clasificación serán aptos, y será necesario reclutar pacientes nuevos adicionales para cada uno de los tipos de vasculitis estudiados. Se utilizará un mínimo de 400 controles específicos por contexto (pacientes sin vasculitis) para AAV y PAN, que cubrirán el espectro de diferentes presentaciones y gravedades de la enfermedad. Además, se reclutará un mínimo de 100 controles específicos por contexto para GCA y un número similar para TAK. Se necesitan poblaciones de control diferentes para AAV, GCA y TAK, ya que tienen presentaciones clínicas significativamente distintas. De manera similar a los casos, se reclutará un 30% más de pacientes que el mínimo requerido para compensar diagnósticos erróneos y abandonos. El mismo número mínimo de casos y controles se necesitará para validar los criterios. La primera mitad de los pacientes reclutados se utilizaría para desarrollar los criterios, y la segunda mitad para validarlos. Se permitirá la inclusión de pacientes de cohortes prospectivas previamente estudiadas que cumplan todos los criterios de inclusión/exclusión apropiados y que tengan toda la información clínica apropiada y las investigaciones obligatorias (a definir posteriormente) registradas en el momento de su primera presentación. Esto facilita el reclutamiento de suficientes pacientes con PAN, CSS y TAK, que son enfermedades poco frecuentes. Análisis estadístico Se seguirán los métodos estadísticos recomendados por el ACR para crear los criterios de clasificación. Los pacientes habrán sido clasificados en los diferentes tipos de vasculitis de acuerdo con el esquema EULAR/ACR propuesto por el panel de expertos, o como simuladores de vasculitis. Los resultados de interés son variables binarias que indican si un paciente ha sido clasificado o no como portador de un tipo particular de vasculitis, como GPA, MPA, etc. Para cada resultado, se utilizará modelado de regresión logística multivariable para identificar predictores del resultado en función de la lista de posibles variables predictoras descritas anteriormente. También se explorará el uso del análisis de Árbol de Clasificación y Regresión (CART). Esta es una técnica de construcción de árboles idealmente adecuada para la generación de reglas de decisión clínica. A diferencia de los métodos de regresión convencionales, los pacientes se dividen ('parten') en diferentes grupos basándose en una búsqueda exhaustiva de todas las posibles variables predictoras. La ventaja del análisis CART sobre los métodos convencionales es que es no paramétrico, por lo que no se hacen suposiciones sobre la distribución subyacente de las variables predictoras. CART puede manejar cientos de posibles variables predictoras y puede descubrir interacciones complejas entre predictores que pueden ser difíciles o imposibles de descubrir con técnicas multivariadas tradicionales, que pueden sufrir sobreajuste del modelo. Además, los clínicos generalmente no piensan en términos de probabilidad, sino en términos de categorías, como riesgo bajo versus alto. Las reglas de decisión clínica generadas mediante el análisis CART tienen más probabilidades de tener sentido clínico y, por tanto, de seguirse en la práctica clínica. Una vez identificados los mejores elementos, el panel de expertos decidirá la mejor lista corta de elementos a incluir en cada criterio y también elegirá el árbol de decisión más apropiado. Esto proporcionará la mejor validez de contenido. Los métodos estadísticos que se utilizarán para los criterios diagnósticos serán muy similares a los utilizados para los criterios de clasificación. El resultado binario para el análisis es si la persona es un caso o un control (sin vasculitis). Se repetirán los análisis para cada tipo de vasculitis, por ejemplo, GPA versus controles, luego CSS versus controles, etc.