Resumen

El propósito de la fase Ib es determinar la dosis más alta del fármaco del estudio que pueda administrarse de forma segura en un grupo reducido de participantes. El propósito de la fase II es determinar el perfil de seguridad del fármaco del estudio cuando se administra a la dosis más alta en un grupo más amplio de participantes.

Descripción detallada

Este estudio abierto, multicéntrico, aleatorizado, constará de una fase Ib: un período de seguridad inicial con 3 dosis ascendentes de E7820; y una fase II: un diseño aleatorizado de 2 brazos. Se prevé inscribir aproximadamente 95 pacientes con adenocarcinoma colorrectal localmente avanzado o metastásico no resecable y con enfermedad medible, que hayan fracasado a una quimioterapia de primera línea (aproximadamente 12 a 15 pacientes en la fase Ib y 80 pacientes en la fase II). Los pacientes participarán únicamente en la fase Ib o en la fase II del estudio. Los pacientes recibirán hasta un total planificado de 12 ciclos de tratamiento del estudio, salvo que ocurra progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retiro del consentimiento, retiro por parte del investigador, pérdida del seguimiento o fallecimiento, lo que ocurra primero. Tras los 12 ciclos, los pacientes que demuestren beneficio clínico podrán continuar con E7820 en monoterapia mientras se mantenga dicho beneficio clínico y el tratamiento sea bien tolerado. Si el médico tratante no considera conveniente suspender la quimioterapia después de 12 ciclos, podrá evaluarse la continuación de la quimioterapia previa discusión con el monitor médico y el patrocinador.

Elegibilidad

Edad mínima: 18 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Paciente de sexo masculino o femenino, mayor o igual a 18 años de edad.
Los pacientes podrán ser incluidos en el estudio únicamente si cumplen todos los criterios siguientes.
Adenocarcinoma colorrectal no resecable, localmente avanzado o metastásico, confirmado histológica o citológicamente.
Los pacientes deben haber fracasado a un régimen de quimioterapia de primera línea para adenocarcinoma colorrectal localmente avanzado no resecable o metastásico (CCRm) (terapias de primera línea basadas en 5-FU, incluyendo, entre otras: FOLFOX, FOLFOX 4, mFOLFOX6, CapeOX, capecitabina en monoterapia, 5-FU en infusión, u otras quimioterapias; se permiten bevacizumab, cetuximab, panitumumab e inhibidores de EGFR; no se permite el tratamiento previo con irinotecan o FOLFIRI para la fase II). Solo para la fase Ib, se permiten hasta 3 líneas de tratamiento previas (incluyendo regímenes sin irinotecan y terapia adyuvante).
Al menos 1 sitio de enfermedad medible según los criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST versión 1.1).
Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor o igual a 2.
Los pacientes deben tener función renal adecuada, evidenciada por creatinina sérica inferior a 2 mg/dL y depuración de creatinina superior a 50 mL/minuto según la fórmula de Cockcroft y Gault.
Los pacientes deben tener función de médula ósea adecuada, evidenciada por recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1,5 × 10⁹/L, plaquetas superiores a 100 × 10⁹/L, hemoglobina mayor o igual a 9,0 g/dL (una hemoglobina inferior a 9,0 g/dL en la selección es aceptable si se corrige a un valor mayor o igual a 9 g/dL mediante factor de crecimiento o transfusión antes de la primera dosis).
Los pacientes deben tener función hepática adecuada, evidenciada por bilirrubina menor o igual a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), y fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) menores o iguales a 3 × LSN (en caso de metástasis hepáticas, menor o igual a 5 × LSN). Si existen metástasis óseas, puede utilizarse la fosfatasa alcalina específica del hígado, separada del valor total, para evaluar la función hepática en lugar de la fosfatasa alcalina total.
En los pacientes con hipertensión arterial, esta debe estar bien controlada. Si un paciente presenta hipertensión mal controlada, definida como presión arterial sistólica media mayor o igual a 140 mmHg o presión arterial diastólica media mayor o igual a 90 mmHg, deberán iniciarse o ajustarse los antihipertensivos con el objetivo de mantener la presión arterial por debajo de 140/90 mmHg. La presión arterial debe reevaluarse en 2 ocasiones consecutivas separadas por un mínimo de 24 horas.
Los pacientes de sexo masculino o femenino en edad reproductiva deben aceptar utilizar doble método anticonceptivo de barrera, anticonceptivos orales o medidas de abstinencia durante el estudio y durante los 90 días posteriores al último día de tratamiento.
Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo sérica negativa en la selección.
Las mujeres no deben estar amamantando. Capacidad para comprender y disposición para firmar un consentimiento informado escrito.

Criterios de exclusión

Antecedente de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
Haber recibido quimioterapia, terapia dirigida, radioterapia, cirugía, inmunoterapia o tratamiento en otro estudio clínico en los 30 días previos al inicio del tratamiento del estudio, o no haberse recuperado de los efectos secundarios de todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento hasta Grado menor o igual a 1, excepto neuropatía periférica (se permiten Grado 1 y Grado 2) y alopecia.
Haber recibido previamente irinotecan o derivados de irinotecan en la fase II (los regímenes que contienen irinotecan están permitidos en la fase Ib).
Haber recibido previamente terapia anti-alfa 2 integrina.
Antecedente de otras neoplasias malignas, excepto: (1) carcinoma basocelular o espinocelular de piel tratado adecuadamente; (2) carcinoma in situ de cuello uterino tratado con intención curativa; o (3) otro tumor sólido tratado con intención curativa sin evidencia de enfermedad durante al menos 5 años.
Presencia de metástasis cerebrales, salvo que el paciente haya recibido tratamiento adecuado al menos 4 semanas antes de la aleatorización, se encuentre estable, asintomático y sin corticosteroides durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
Estar recibiendo actualmente cualquier otro tratamiento antineoplásico.
Herida de cicatrización tórpida, úlcera o fractura ósea activa grave.
Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa en los 28 días previos al Día 1, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio.
Náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, resección intestinal significativa, o cualquier otra condición médica que impida una absorción adecuada o que resulte en la incapacidad para tomar medicación oral.
Compromiso cardiovascular significativo (antecedente de insuficiencia cardíaca congestiva en clase funcional NYHA mayor a 2, angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses, o arritmia cardíaca grave).
Hemoptisis activa (definida como sangre roja brillante de 1/2 cucharadita o más) en los 30 días previos al ingreso al estudio.
Uso actual o reciente (en los últimos 7 días) de warfarina a dosis plenas (excepto warfarina a dosis bajas según sea necesario para mantener la permeabilidad de catéteres IV permanentes preexistentes). En los pacientes que reciben warfarina, el Índice Internacional Normalizado (IIN) debe ser inferior a 1,5. Los pacientes pueden recibir heparina de bajo peso molecular de forma profiláctica; sin embargo, el uso terapéutico de heparina o heparina de bajo peso molecular no es aceptable.
Cualquier antecedente de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o enfermedad vascular periférica de Grado mayor o igual a 2, salvo que no exista evidencia de enfermedad activa durante al menos 6 meses previos a la aleatorización.
Fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses previos al Día 1, salvo que el área afectada haya sido extirpada quirúrgicamente.
Pacientes con aloinjertos de órganos que requieran inmunosupresión.
Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), antígeno de superficie de hepatitis B conocido, o hepatitis C activa positiva.
Pacientes con antecedente de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a irinotecan, 5-FU o leucovorina.
Hipersensibilidad a derivados de sulfonamida.
Presentar cualquier condición médica que interfiera con la conducción del estudio.

Intervenciones

drug

FOLFIRI

Dosis y modo de administración del comparador: el régimen FOLFIRI consiste en irinotecan a 180 mg/m² (infusión IV) el Día 1 de cada ciclo de 14 días, leucovorina a 200 mg/m² (400 mg/m² si se utiliza la mezcla racémica d,l de leucovorina) en infusión IV el Día 1 de cada ciclo, y 5-FU a 400 mg/m² en bolo IV seguido de un total de 2.400 mg/m² en infusión IV continua durante 46 horas a lo largo de los Días 1 y 2 mediante una bomba ambulatoria programable (el uso de una bomba ambulatoria es opcional).

drug

E7820

Producto en investigación: dosis y modo de administración: E7820 se administra por vía oral en forma de comprimidos, una vez al día, todos los días de cada ciclo de tratamiento de 14 días. En la fase Ib, las dosis serán de 40 mg/día, 70 mg/día y 100 mg/día; en la fase II, la dosis será la DMT en combinación con irinotecan, según se determine durante la fase Ib del estudio. El régimen de irinotecan consiste en una dosis de irinotecan de 180 mg/m² en infusión IV una vez cada 2 semanas (Día 1 de cada ciclo de 14 días).

Estudio de fase Ib/II abierto, multicéntrico, aleatorizado, de irinotecan más E7820 versus FOLFIRI como tratamiento de segunda línea en pacientes con cáncer de colon o recto localmente avanzado o metastásico