Quimiorradioterapia y quimioterapia de consolidación con o sin oxaliplatino para el cáncer de recto distal y estrategia de observación y espera. Ensayo clínico aleatorizado controlado multicéntrico prospectivo. (CCHOWW)

Descripción detallada

Pacientes y métodos Los pacientes con cáncer de recto distal serán elegibles para el estudio tras la evaluación clínica, endoscópica y radiológica inicial. En este punto, se les ofrecerá participar en el estudio y, tras el consentimiento informado, serán aleatorizados a los brazos control o experimental de la siguiente manera. Criterios de valoración Criterio de valoración principal: Decisión de observación y espera por respuesta clínica completa alcanzada a las 18 semanas desde la última fecha de irradiación, utilizando criterios clínicos (tacto rectal digital), endoscópicos y radiológicos (grado mrTRG) o respuesta clínica casi completa (sin progresión de enfermedad clínica, endoscópica ni radiológica). Definición de respuesta clínica completa (RCc) disponible a continuación y a criterio del cirujano tratante. Definición de respuesta completa radiológica según se describe a continuación (centralizada). Los pacientes serán contabilizados como evento si a las 18 semanas la decisión es interrumpir la observación y espera y proceder a cirugía (de cualquier tipo) por respuesta clínica incompleta manifiesta. A fin de estandarizar la evaluación de la respuesta y reducir la variabilidad interobservador, la decisión de continuar en observación y espera (o no) quedará a criterio del comité central durante la revisión centralizada de los estudios. Criterios de valoración secundarios: * Supervivencia libre de cirugía a 3 años * Supervivencia libre de EMT a 3 años * Supervivencia libre de metástasis a distancia a 3 años * Supervivencia libre de recidiva local a 3 años * Supervivencia libre de colostomía a 3 años Definiciones Definición de RCc: * Endoscópica: cicatriz blanca, telangiectasias, ausencia de ulceración y/o masa. * Clínica: sin irregularidades, área firme con induración leve. * Radiológica: mrTRG1: fibrosis con baja intensidad de señal en imágenes ponderadas en T2 que reemplaza el tumor primario; sin difusión restringida en imágenes ponderadas por difusión; sin ganglios con irregularidad de borde o intensidad de señal mixta; sin invasión vascular extramural. Definición de respuesta casi completa: * Endoscópica: tamaño del tumor residual ≤2 cm (o reducción ≥70% del volumen/tamaño tumoral original). * Clínica: solo ulceración superficial o irregularidades menores (dudosas) de la mucosa/pared rectal. * Radiológica: mrTRG2 fibrosis predominante con señal baja con focos de intensidad de señal tumoral intermedia en imágenes ponderadas en T2 con o sin difusión restringida; mrTRG1: fibrosis con baja intensidad de señal en imágenes ponderadas en T2 que reemplaza el tumor primario con difusión restringida; sin ganglios con irregularidad de borde o intensidad de señal mixta; sin invasión vascular extramural. Comité central El comité central es un grupo multidisciplinario de cirujanos, oncólogos médicos y radiólogos previamente designados al inicio del reclutamiento de pacientes y con experiencia previa en preservación de órganos. Este grupo de especialistas será responsable de evaluar la estadificación basal y determinar si los pacientes cumplen todos los criterios de inclusión/exclusión antes de la aleatorización. El comité también será responsable de evaluar los estudios endoscópicos y radiológicos de re-estadificación tumoral a las 12 y 18 semanas de la finalización de la irradiación. La decisión de continuar en la vía de observación y espera o no quedará a criterio de este comité. Aspectos técnicos de las pruebas de evaluación: Protocolo de RM sugerido: 1,5T - FRFSE; TR/TE: 3300/120 (ms); grosor de corte/espacio: 3,0/0; Matriz: 256 x 256; NSA 8). 3,0T - FRFSE; TR/TE: 8000/150 (ms); grosor de corte/espacio: 3,0/0; Matriz: 288 x 288; NSA 5). DWI - inclusión de un valor b alto de al menos 800. Evaluación endoscópica sugerida: Evaluación endoscópica con endoscopio flexible (preferiblemente gastroscopio para retroflexión); visión endoscópica directa y en retroflexión del tumor primario/cicatriz; biopsias endoscópicas a criterio del centro participante. Radioterapia La radioterapia preoperatoria se administrará en un acelerador lineal en posición prona o supina, preferiblemente con vejiga llena. Se permite el uso de tabla de decúbito. Se permiten técnicas isocéntricas de 3 o 4 campos, así como técnica de IMRT, siempre que todos los haces sean tratados diariamente. La distribución y el cálculo de la dosis deben realizarse sobre TC o RM y especificarse según las guías ICRU 50. Especificación de dosis: Todos los pacientes recibirán 25 fracciones diarias de 1,8 Gy hasta una dosis total de 45 Gy en el campo pélvico, incluyendo el lecho tumoral con margen y los ganglios linfáticos regionales. Se recomienda una reducción de campo tras 45 Gy hasta 54 Gy. Las últimas 5 fracciones se administrarán entonces al lecho tumoral con margen. Volumen objetivo: CTV pélvico * El tumor primario. * Mesorrecto: distalmente, solo se incluyen los ganglios linfáticos o depósitos tumorales de hasta 4 cm. Para los tumores del recto inferior, esto significa que todo el mesorrecto hasta el suelo pélvico está incluido. * Ganglios presacros y ganglios a lo largo de la arteria rectal superior: dado que las recidivas locales son muy infrecuentes por encima de S1-S2, los ganglios linfáticos por encima de este nivel no deben incluirse a menos que haya signos de ganglios linfáticos radiológicamente positivos a nivel presacro. En ese caso, el límite craneal del CTV debe estar al menos 1 cm por encima del ganglio linfático radiológicamente positivo más craneal. * Estaciones ganglionares laterales: hasta que alcancen el nivel del canal obturador. Arteria ilíaca interna hasta la bifurcación con la arteria ilíaca externa. El borde craneal del CTV se encuentra, en la mayoría de los casos, justo por debajo de la bifurcación de las arterias ilíacas interna y externa. En la mayoría de los pacientes, esto corresponde al nivel S1-S2. * Fosa isquiorrectal y canal anal: incluidos en el CTV pélvico solo si el tumor crece hacia los elevadores o hacia el canal anal. * Ganglios a lo largo de la arteria ilíaca externa: incluidos si el tumor invade órganos anteriores como la próstata, la vejiga urinaria, el cuello uterino, la vagina o el útero, en una extensión tal que los ganglios externos estén en riesgo de metástasis. Boost GTV: El GTV es el tumor primario visible y los ganglios linfáticos radiológicamente positivos. Boost CTV: GTV boost más un margen de 2 cm dentro del mismo compartimento anatómico que el tumor, para la dosis de 45 Gy, también alrededor de los ganglios linfáticos radiológicamente comprometidos. PTV: La descripción anterior corresponde al CTV. Normalmente se debe definir un PTV que incluya el CTV, el volumen objetivo interno (ITV) y el margen necesario para la configuración. Estos márgenes dependen de varios factores relacionados con el equipamiento de cada centro de radioterapia. Protocolos de quimioterapia Quimioterapia concomitante: Capecitabina concomitante: 825 mg/m² dos veces al día solo en los días de radioterapia. Quimioterapia de consolidación: 1. Capecitabina de consolidación (sola): 1000 mg/m² dos veces al día, durante 14 días, en ciclos de 3 semanas, por 4 ciclos. 2. Opciones de consolidación con oxaliplatino: 2.1. mFOLFOX6: Oxaliplatino 85 mg/m² más leucovorina 400 mg/m² en infusión concomitante de 2 horas. 5FU 400 mg/m² en infusión en bolo, seguido de 5FU 2400 mg/m² en infusión de 46 horas, cada 2 semanas, por 6 ciclos. 2.2. CAPOX: Oxaliplatino 130 mg/m² en infusión de 2 horas. Capecitabina 1000 mg/m² dos veces al día, durante 14 días, comenzando la noche de la infusión de oxaliplatino. Repetir cada 3 semanas, por 4 ciclos. Evaluación de la respuesta La evaluación de la respuesta se realizará a las 12 semanas (y a las 18 semanas desde la última fecha de radioterapia si se detecta RCc o respuesta casi completa a las 12 semanas). Todos los pacientes serán sometidos a reevaluación endoscópica, tacto rectal digital y RM de alta resolución. Las biopsias endoscópicas quedarán a criterio del cirujano/endoscopista tratante. Los pacientes con respuesta clínica completa o casi completa a las 12 semanas recibirán la recomendación de reevaluación a las 18 semanas desde la RT. Los pacientes con respuesta clínica incompleta manifiesta a las 12 o 18 semanas serán derivados a cirugía radical inmediata. Aleatorización Los sujetos serán aleatorizados y asignados en proporción 1:1 a los dos grupos (control y experimental) mediante un diseño de bloques permutados con un tamaño de bloque aleatorio de 4, 6 y 8. Se generará una lista de aleatorización de forma electrónica utilizando el software apropiado inmediatamente después de ser considerados elegibles. Enmascaramiento del protocolo Los pacientes y los médicos tratantes no estarán cegados al brazo de tratamiento asignado a cada paciente. Sin embargo, como estrategia para reducir las expectativas del investigador y disminuir el sesgo inherente, el comité central estará cegado al brazo de tratamiento. Se espera que, al cegar al comité central, que será responsable de evaluar el criterio de valoración principal, se elimine cualquier sesgo relacionado con las expectativas del investigador sobre el brazo de tratamiento y las posibilidades de observación y espera. Cálculo del tamaño muestral El criterio de valoración principal (decisión de WW por RCc/respuesta casi completa) se observó en el 55% y el 85% a las 12 semanas (en contraste con las 18 semanas utilizadas en el presente ensayo) entre pacientes con cáncer de recto cT3 temprano y cT2, respectivamente. En ese estudio, la distribución fue de 66% cT3 y 33% cT2. Por lo tanto, las tasas de respuesta parecen ser altamente dependientes de la distribución exacta del estadio T. Considerando la inclusión esperada de enfermedad más avanzada (mrT3 tardío o incluso mrT4), los investigadores esperan un 40% de RCc/respuesta casi completa en el brazo control. Una diferencia similar de 60% versus 40% se alcanzó en el informe preliminar de los resultados del ensayo OPRA. Esta diferencia en la supervivencia libre de EMT a 3 años fue estadísticamente significativa a favor de los pacientes sometidos a QRT-n con QT-c en comparación con QRT-n precedida de quimioterapia de inducción (ambos esquemas incorporando oxaliplatino). En este contexto, si el grupo experimental alcanza ≥60% de RCc/respuesta casi completa, el estudio se considerará POSITIVO. La incorporación de oxaliplatino a un esquema de QRT de consolidación que resulte en un aumento ≥20% en RCc/respuesta casi completa supera las posibles desventajas de la toxicidad relacionada con el tratamiento. Los investigadores asumirán que el criterio de valoración principal ocurrirá en el 40% de los sujetos del grupo control y en el 60% del grupo experimental, lo que corresponde a una diferencia absoluta en proporciones del 20%. Se estima que una muestra de 194 sujetos (97 por grupo) proporciona un poder estadístico del 80% para detectar esta diferencia con un nivel de significación del 5% mediante la prueba de chi-cuadrado, asumiendo una hipótesis de significación bilateral y considerando una asignación 1:1. La tasa de abandono estimada es del 10% en cada grupo, por lo que se espera incluir 216 sujetos (108 por grupo). El cálculo del tamaño muestral se realizó con SAS 9.4 (procedimiento PROC POWER). Cronograma Inclusión de pacientes: 2 años y 6 meses. Pacientes/institución/año: 5-6 (20 instituciones: 100-120/año - 2 años n=200-240). Análisis intermedio: Si el brazo de dos fármacos durante la consolidación muestra una tasa de respuesta ≥25% tras 72 pacientes, el estudio será interrumpido (eficacia). Si el brazo de dos fármacos muestra una tasa de respuesta inferior al 5% tras 72 pacientes, el estudio será interrumpido.