Ensayo Clínico Multicéntrico Aleatorizado de Radioterapia con Hipofraccionamiento Acelerado versus Normofraccionamiento Acelerado para el Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello (Ensayo IAEA-HYPNO)

Descripción detallada

A nivel mundial, los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) representan aproximadamente el 7% de todos los cánceres incidentes, y el 75% de estos se observa en países de ingresos bajos y medianos. Los factores de estilo de vida, en particular el consumo de tabaco y alcohol, son los principales factores etiológicos, aunque un número creciente de casos de HNSCC se asocia con infecciones virales (virus de Epstein-Barr y virus del papiloma humano). La radioterapia (RT) sola o combinada con agentes citotóxicos o dirigidos a blancos moleculares constituye un pilar fundamental como tratamiento definitivo para la enfermedad localmente avanzada sin tratamiento previo. Esta terapia ofrece preservación orgánica y funcional en muchos casos, con un control tumoral locorregional a largo plazo en aproximadamente el 30 al 50% de los casos. Se ha demostrado en un gran número de ensayos clínicos aleatorizados y controlados que la RT acelerada —es decir, el incremento de la dosis de radiación semanal por encima de los 10 Gy convencionales por semana— se asocia con una mejor relación eficacia/toxicidad respecto del fraccionamiento estándar, siempre que se elija un equilibrio adecuado entre la dosis total, la dosis por fracción y el tiempo total de tratamiento. El ensayo DAHANCA 6/7 del Grupo Danés de Cáncer de Cabeza y Cuello evaluó un esquema de radioterapia normofraccionada acelerada para HNSCC que administraba 6 fracciones de 2,0 Gy por semana hasta una dosis total de 66-68 Gy. Este esquema mostró una mejora del 10% en el control tumoral locorregional en comparación con la misma dosis administrada en 5 fracciones por semana. El esquema DAHANCA 6/7 fue evaluado en el ensayo IAEA ACC, que comparó nuevamente 6 frente a 5 fracciones por semana, permitiendo que la dosis total oscilara entre 66 y 70 Gy. Los resultados del ensayo IAEA ACC también mostraron una mejora significativa del 13% en el control locorregional en el brazo acelerado. Por lo tanto, la aceleración de la RT mediante la administración de 6 fracciones por semana puede considerarse razonablemente un estándar de atención para la RT definitiva sola. La evidencia clínica apunta hacia un esquema acelerado hipofraccionado de 4 semanas como una alternativa radiobiológicamente interesante frente a los esquemas acelerados con mayor número de fracciones para el tratamiento del HNSCC. Una serie de cálculos exploratorios sugirió que un esquema atractivo podría ser 55 Gy en 20 fracciones (2,75 Gy por fracción) administradas durante 4 semanas, y este esquema fue elegido para el brazo experimental del ensayo HYPNO. Existe experiencia histórica con este esquema en el norte del Reino Unido y en numerosos países de la Commonwealth Británica. El objetivo de este estudio es evaluar si este esquema de radioterapia hipofraccionada acelerada de 4 semanas, que requiere menos recursos, es no inferior a la radioterapia que administra 33 fracciones en 5,5 semanas. El diseño del estudio es un ensayo estratificado, balanceado y aleatorizado (fase III) que incorpora pacientes con carcinoma de células escamosas de faringe, laringe y cavidad oral en estadio I a IV, con excepción del carcinoma de senos paranasales, nasofaríngeo y del glótico en estadio I a II. Los pacientes serán asignados al brazo experimental o al brazo control mediante aleatorización central, estratificada de acuerdo con las siguientes características: * Institución * Estado funcional, OMS 0-1 vs. 2 * Subsitio tumoral en cabeza y cuello: faringe, laringe, cavidad oral * Quimioterapia (sí/no). Otros parámetros pronósticos importantes son: 2D vs. 3DCRT vs. IMRT; estadio tumoral: T1-2 vs. T3-4; estadio ganglionar: N0-1 vs. N2-3. Estos se distribuirán aleatoriamente entre los brazos de tratamiento como resultado de la aleatorización. Los pacientes son evaluados al menos una vez por semana durante el tratamiento. Se registran el momento y la gravedad de las reacciones de radiación tempranas en mucosa y piel en el Formulario de Respuesta al Tratamiento. Los pacientes son evaluados aproximadamente 2 meses después de finalizado el tratamiento para registrar las toxicidades tempranas persistentes y la respuesta tumoral precoz, tanto en el sitio primario como en los ganglios linfáticos. Posteriormente, los pacientes son evaluados cada 3 meses durante 2 años y cada 6 meses durante 3 años, con un seguimiento total del ensayo de poco más de 5 años. Los formularios de reporte de casos (CRF) están diseñados para registrar toda la información requerida por el protocolo del estudio para cada sujeto. El propósito del CRF es triple: i) garantizar la recolección de datos conforme al protocolo del estudio; ii) cumplir con los requisitos regulatorios de recolección de datos; iii) facilitar el procesamiento y análisis de datos, el reporte de resultados y promover la recolección estructurada de datos de seguridad y eficacia. Los CRF completados se envían por correo electrónico al Centro de Datos (hypno@humonc.wisc.edu), donde los datos serán transferidos electrónicamente a la base de datos central del ensayo. HYPNO utiliza un diseño novedoso como ensayo de no inferioridad con doble variable de resultado primaria. La variable de eficacia primaria es el control locorregional (CLR) a los 3 años —aunque también se recolectará el estado de la enfermedad a los 5 años— y la variable de toxicidad primaria es la presencia de efectos adversos de grado 2 o superior (moderados o severos) a los 3 años (TOX). Todos los tiempos hasta el evento se medirán desde la fecha de aleatorización. El brazo experimental (HYPNO-T) será declarado no inferior al brazo control si: i) el CLR en el brazo experimental es no inferior al del brazo control, Y ii) la toxicidad tardía en el brazo experimental es no inferior (es decir, no peor) a la del brazo control. Este diseño fue desarrollado en colaboración con el estadístico del ensayo HYPNO, el Prof. Richard Chappell, del Departamento de Bioestadística e Informática Médica de la Universidad de Wisconsin-Madison. Formulación estadística de las hipótesis de no inferioridad con doble variable de resultado primaria: HIPÓTESIS I: H0: El CLR en el brazo EXPERIMENTAL es inferior al CLR en el brazo CONTROL (el brazo experimental es inferior al control respecto del CLR). HA: El CLR en el brazo EXPERIMENTAL es igual o superior al CLR en el brazo CONTROL (el brazo experimental es no inferior al control respecto del CLR). HIPÓTESIS II: H0: La TOX en el brazo EXPERIMENTAL es superior a la TOX en el brazo CONTROL (el tratamiento experimental es inferior al tratamiento control respecto de la toxicidad tardía). HA: La TOX en el brazo EXPERIMENTAL es igual o inferior a la TOX en el brazo CONTROL (el tratamiento experimental es no inferior al tratamiento control respecto de la toxicidad tardía). El tamaño muestral requerido en este tipo de diseño depende en gran medida de la elección del margen de inferioridad, ya que valores menores conducen a un aumento pronunciado del tamaño muestral. También depende en cierta medida de las tasas de CLR y TOX basales a los 3 años, que fueron seleccionadas en base a los resultados publicados del ensayo IAEA-ACC. Por lo tanto, el tamaño de muestra objetivo es de 836 pacientes. El análisis primario se realizará para todos los pacientes aleatorizados según el principio de intención de tratar. Se conformará un comité de aseguramiento de calidad (AC) encargado de todos los aspectos del aseguramiento de calidad y la acreditación de centros para la participación en HYPNO. Cada centro participante deberá designar un responsable de contacto para cuestiones de AC (médico o físico). Ensayo preliminar de intercambio de datos: Antes de que pueda aleatorizarse el primer paciente en un centro, se realizará un "ensayo en seco" del intercambio de datos. Para ello, el investigador local seleccionará arbitrariamente un paciente con HNSCC del centro, completará un conjunto de CRF para este caso y los enviará electrónicamente al Centro de Datos. Control de calidad a nivel de equipo: Se establecerá un programa asociado de BPC y AC que garantice el cumplimiento del protocolo entre el OIEA, el Centro de Datos y los departamentos involucrados. La participación en la auditoría TLD del OIEA es obligatoria para los centros que participan en el ensayo HYPNO. Se desarrollará un programa de acreditación de AC para los departamentos que utilicen IMRT. Control de calidad a nivel de paciente: Los planes de radioterapia y los datos del histograma dosis-volumen (DVH) de los primeros dos pacientes en ensayo de un centro serán enviados para revisión central, preferentemente en forma electrónica. Durante el período en que un centro está incorporando pacientes al ensayo, el Centro de Datos seleccionará aleatoriamente un subconjunto de pacientes (5-10%; proporción menor para centros con alta incorporación) para una revisión "cruzada" en la que 3-4 centros revisarán los casos. Se estima que el número total de casos revisados para HYPNO no superará los 50. Se designará un Comité Independiente de Monitoreo de Datos (CIMD). Las recomendaciones para detener anticipadamente la incorporación de pacientes por razones de seguridad o eficacia solo podrán ser formuladas por el CIMD. Los centros participantes no serán informados sobre la efectividad comparativa ni la toxicidad en los brazos del ensayo mientras este permanezca abierto a la incorporación de pacientes. Se planifica un programa asociado de investigación traslacional. Formalmente, estos estudios se ejecutarán como protocolos de investigación separados y se deberá obtener el consentimiento informado por separado de los pacientes de acuerdo con las normativas nacionales correspondientes.