Resumen

Se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego (DC), de grupos paralelos, controlado con placebo, de 24 semanas de Fase III para comparar la eficacia y seguridad de benralizumab frente a placebo administrado mediante inyección SC cada 4 semanas (Q4W) en pacientes con síndrome hipereosinofílico (SHE). Este estudio comprende 2 períodos distintos (denominados en conjunto 'estudio principal'): un período de tratamiento DC de 24 semanas, durante el cual los pacientes serán aleatorizados para recibir benralizumab o placebo, además de su terapia de base estable previa para el SHE, y un período de extensión abierta (EA), durante el cual todos los pacientes recibirán benralizumab. El bloqueo primario de la base de datos (BBD) ocurrirá cuando aproximadamente 38 pacientes hayan tenido su primer evento de empeoramiento/brote de SHE durante el período de tratamiento DC y todos los pacientes aleatorizados hayan tenido la oportunidad de ser seguidos durante el período de tratamiento DC de 24 semanas. El paciente debe completar el período de tratamiento DC de 24 semanas con el producto en investigación (PI) para ser elegible para ingresar al período de tratamiento EA. El BBD final ocurrirá cuando el último paciente complete la EA.

Descripción detallada

Se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado, DC, de grupos paralelos, controlado con placebo, de 24 semanas de Fase III para comparar la eficacia y seguridad de benralizumab 30 mg frente a placebo administrado por inyección SC Q4W en pacientes con SHE. Este estudio se realizará en aproximadamente 68 sitios en 18 países. La población objetivo de pacientes son hombres y mujeres de 12 años de edad o más con SHE activo sintomático. Los pacientes elegibles deben ser negativos para la translocación del gen de la tirosina quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRA. Los pacientes potencialmente elegibles ingresarán a un período de selección de 3 días y deberán contar con terapia estable documentada para el SHE durante al menos 4 semanas antes de la Visita 1 y un recuento absoluto de eosinófilos (RAE) ≥ 1000 células/µL en la analítica del laboratorio local para proceder al segundo día del período de selección. Los pacientes serán evaluados en cuanto a la respuesta a los corticosteroides (definida como un RAE < 1000 células/µL tras 2 días de corticosteroides orales [prednisona/prednisolona] 1 mg/kg/día administrados sobre la terapia de base del paciente para el SHE) antes de la aleatorización; se permiten otros corticosteroides orales en dosis equivalentes. Los pacientes que no respondan a los corticosteroides o no cumplan cualquier otro criterio de elegibilidad serán excluidos en la selección. Se espera que aproximadamente 120 pacientes sean aleatorizados en proporción 1:1 en la visita de aleatorización/basal (Visita 3) para recibir benralizumab o placebo equivalente Q4W durante un período de tratamiento DC de 24 semanas. El reclutamiento puede continuar más allá de 120 pacientes si fuera necesario para alcanzar el número objetivo de empeoramiento/brotes de SHE. Se pretende que el reclutamiento de pacientes adolescentes esté en línea con las tasas de prevalencia esperadas de adolescentes en la población general. Se prevé aleatorizar aproximadamente 4 a 6 pacientes adolescentes (de 12 a 17 años). La aleatorización estará estratificada. Aproximadamente 40 pacientes participarán en una entrevista no intervencionista para recopilar datos sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y la experiencia de los pacientes durante la fase DC del estudio. Todos los pacientes permanecerán con dosis y régimen estables de la terapia de base para el SHE durante el período de selección y a lo largo de 36 semanas de tratamiento (hasta la Visita 12/Semana 36, cuando la terapia puede ajustarse). Durante este tiempo, la terapia de base para el SHE solo podrá modificarse si el paciente presenta un empeoramiento/brote clínico del SHE o un evento adverso atribuido a la terapia de base. AstraZeneca, los centros y los pacientes estarán ciegos a los recuentos absolutos de eosinófilos, basófilos y monocitos, los hemogramas diferenciales (porcentajes) de todos los leucocitos (eosinófilos, basófilos, monocitos, neutrófilos y linfocitos) y los recuentos celulares de biopsia (si corresponde) tras la aleatorización/basal (Visita 3/Semana 0), durante todo el período de tratamiento DC y durante las primeras 4 semanas del período de tratamiento EA (hasta la Visita 10/Semana 28), después de lo cual no se requiere cegamiento de los recuentos de leucocitos ni de los recuentos celulares de biopsia. Tras el BBD primario, AstraZeneca dejará de estar ciego a los recuentos sanguíneos y de biopsia de todos los pacientes obtenidos durante el período de tratamiento DC. La dosis final del período de tratamiento DC se administrará en la Semana 20, y el período de tratamiento DC finalizará en la Semana 24. Todos los pacientes que completen el período de tratamiento DC con el PI podrán ser elegibles para continuar en un período de tratamiento EA con benralizumab (30 mg SC Q4W). La EA tiene por objeto permitir el tratamiento con benralizumab abierto durante al menos 1 año para adultos y al menos 2 años para adolescentes tras la finalización del período de tratamiento DC del estudio (los pacientes incluidos anteriormente podrán por tanto estar en la EA durante más de 1 año). AstraZeneca podrá optar por extender el estudio dependiendo del programa de desarrollo global. Asimismo, AstraZeneca se reserva el derecho de terminar anticipadamente la EA (p. ej., si se cancela el desarrollo del fármaco o se obtiene la autorización de comercialización). El BBD primario ocurrirá cuando aproximadamente 38 pacientes hayan tenido su primer evento de empeoramiento/brote de SHE durante el período de tratamiento DC y todos los pacientes aleatorizados hayan tenido la oportunidad de ser seguidos durante el período de tratamiento DC de 24 semanas. La asignación de tratamiento permanecerá ciega hasta el BBD primario. El paciente debe completar el período de tratamiento DC de 24 semanas con el PI para ser elegible para ingresar al período de tratamiento EA. El BBD final ocurrirá cuando el último paciente complete la EA. Los datos del período de tratamiento EA del estudio se presentarán en un addendum al informe de estudio clínico (IEC) del análisis primario y/o en un IEC separado del período de tratamiento EA.

Elegibilidad

Edad mínima: 12 YearsEdad máxima: 130 YearsSexo: ALL

Criterios de inclusión

Provision of the signed and dated written informed consent of the patient or the patient's legally authorised representative, and informed assent from the patient (per local regulations) prior to any mandatory study-specific procedures, sampling, and analyses
Males and females 12 years of age and older at the time of signing the ICF
Documented diagnosis of HES (history of persistent eosinophilia \> 1500 cells/μL without secondary cause on 2 examinations \[interval ≥ 1 month; Valent et al 2012\] and evidence of end organ manifestations attributable to the eosinophilia)
Documented negative testing for the FIP1L1-PDGFRA fusion tyrosine kinase gene translocation
Stable HES treatment dose(s) and regimen for ≥ 4 weeks at the time of Visit 1
Signs or symptoms of HES worsening/flare and/or laboratory abnormalities indicative of HES worsening/flare (other than isolated eosinophilia) at Visit 1 OR a documented history of 2 or more HES worsening/flares within 12 months prior to Visit 1 requiring an escalation in therapy
a. At least one flare within the past 12 months must not be related to a decrease in HES therapy during the 4 weeks prior to the flare
AEC ≥ 1000 cells/μL at Visit 1 (assessed by local laboratory)
Corticosteroid responsiveness defined as an AEC \< 1000 cells/μL after a 2-day course of OCS (prednisone/prednisolone) 1 mg/kg/day at Visit 2 (assessed by local laboratory). Other OCSs in equivalent doses are permitted
WOCBP must agree to use a highly effective method of birth control (confirmed by the investigator) from enrolment, throughout the study duration, and within 12 weeks after last dose of IP and have a negative urine dipstick pregnancy test result on Visit 1. Highly effective methods of birth control (those that can achieve a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly) include:
Combined (oestrogen- and progestogen-containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: oral, intravaginal, or transdermal
Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation: oral, injectable, or implantable
Intrauterine device
Intrauterine hormone-releasing system
Bilateral tubal occlusion
Sexual abstinence, ie, refraining from heterosexual intercourse (the reliability of sexual abstinence needs to be evaluated in relation to the duration of the clinical study and the preferred and usual lifestyle of the patient)
Vasectomised sexual partner (provided that partner is the sole sexual partner of the WOCBP study patient and that the vasectomised partner has received medical assessment of the surgical success)

Criterios de exclusión

Diagnosis of systemic mastocytosis
Chronic or ongoing active infections requiring systemic treatment, as well as clinically significant viral, bacterial, or fungal infection within 4 weeks prior to Visit 1
Life-threatening HES and/or HES complication(s) as judged by the investigator:
Medical intervention for HES-related life-threatening event(s) within 12 weeks prior to randomization
History of thrombotic complications, stroke, or significant cardiac damage related to HES, if the respective events were life threatening and currently represent a risk of life-threatening disease complications. Events that occurred in the past but considered resolved or stable, can be accepted if, as per investigator's judgment, participation in the study will not put the patient at risk
Disease severity that in the opinion of the investigator makes the patient inappropriate for inclusion in the study
Presence of FIP1L1-PDGFRA fusion tyrosine kinase gene translocation or other known imatinib-sensitive mutation
Definitive diagnosis of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis
Known, preexisting, clinically significant endocrine, autoimmune, metabolic, neurological, renal, gastrointestinal, hepatic, haematological, respiratory, or any other system abnormalities that are not associated with HES and are uncontrolled with standard treatment which, in the opinion of the investigator, may put the patient at risk because of his/her participation in the study, or may influence the results of the study, or the patient's ability to complete the entire duration of the study
Hypereosinophilia of unknown significance
Cardiovascular: Documented history of any clinically significant cardiac damage, clinically significant echocardiography (if available) or ECG findings within 12 months prior to Visit 1 or clinically significant ECG findings at screening that in the opinion of the investigator may put the patients at risk
Known currently active liver disease
Chronic stable hepatitis B and C (including positive testing for hepatitis B surface antigen or hepatitis C antibody) or other stable chronic liver disease are acceptable if patient otherwise meets eligibility criteria. Stable chronic liver disease should generally be defined by the absence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminemia, oesophageal or gastric varices, or persistent jaundice, or cirrhosis
ALT or AST level ≥ 3 × ULN during the screening period (AST or ALT \> 5 × ULN if documented HES with liver manifestations). Transient increase of AST/ALT level that resolves by the time of randomisation is acceptable if, in the investigator's opinion, the patient does not have an active liver disease and meets other eligibility criteria
Current or history of malignancy within 5 years before the screening visit with the following exceptions:
Patients treated for in situ carcinoma of the cervix who have completed curative therapy and are in remission for at least 12 months prior to signing the informed consent and
Patients with basal cell or superficial squamous skin cancer
Patients who have had other malignancies are eligible provided that the patient is in remission and curative therapy was completed at least 5 years prior to the date informed consent was obtained
A helminth parasitic infection diagnosed within 24 weeks prior to Visit 1 that has not been treated or has failed to respond to standard of care therapy. A confirmation of a complete resolution of any helminth parasitic infection prior to Visit 1 should be available
A history of known immunodeficiency disorder other than that explained by the use of OCS or other therapy taken for HES. Positive HIV test
\. Evidence of prior benralizumab treatment failure

Estudio de Fase III Multicéntrico, Aleatorizado, Doble Ciego, de Grupos Paralelos, Controlado con Placebo, de 24 Semanas con Extensión Abierta para Evaluar la Eficacia y Seguridad de Benralizumab en Pacientes con Síndrome Hipereosinofílico (SHE)

Resumen

Descripción detallada

Elegibilidad

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Intervenciones

Benralizumab

Placebo

Ubicaciones

Research Site

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